Statins và nguy cơ đái tháo đường (từ cơ chế đến thực hành lâm sàng)

STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

(TỪ CƠ CHẾ  ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG)

 GS.TS. Nguyễn Hải Thủy

Trường Đại học Y Dược Huế

Summary

Statins and the risk of diabetes

(From mechanism to clinical pratice)

On February 28, 2012, the US Food and Drug Administration (FDA) updated its labeling requirements for statins. In addition to revising its recommendations for monitoring liver function and its alerts about reports of memory loss, the FDA also warned of the possibility of new-onset diabetes mellitus (NOD) and worse glycemic control in patients taking statin drugs. Though the association is clear, until some contradictory observations can be resolved and plausible mechanisms of action elucidated, causality cannot be established. Several potential mechanisms could be included in the increased risk of NOD in patients on statin therapy. Considering this possible risk, physicians should be cautious in management of such patients, especially who are on intensive-dose therapy, and also to inform patients about that. From a clinical standpoint,there is currently no evidence that elevations in blood glucose while taking lipid-lowering drugs are associated with an increased risk of cardiovascular events or that they attenuate the beneficial effects of the therapy. Until further study is done, statins should continue to be used based on a careful assessment of risk and benefit.

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) hiện được xem tương đương bệnh mạch vành (BMV) với nguy cơ và nguyên nhân chính gây bệnh và tử vong trên toàn thế giới. Nhiều nghiên cứu ghi nhận nhóm statins có lợi cho bệnh nhân ĐTĐ nhất là ĐTĐ týp 2.  Statins là một trong những loại thuốc được kê toa rộng rãi nhất trên toàn thế giới nhằm kiểm soát rối loạn lipid và dự phòng bệnh tim mạch. Từ 2002-2008 tại Anh, tỷ lệ kê đơn Statins đã tăng gấp đôi đối với những người trên 40 tuổi và tăng gấp bốn lần cho người trên 80 tuổi.

Sattar N và cộng sự (2010) khi điều trị statins cho 255 bệnh nhân trong 4 năm ghi nhận liệu pháp statins liên quan đến nguy cơ tăng tỷ lệ ĐTĐ mới mắc (ĐTĐMM).

Mặc dù nguy cơ nhỏ (OR 1,09 [95% CI 1,02-1,17]) do mức độ quy định, ngay cả một sự gia tăng tương đối nhỏ về nguy cơ ĐTĐMM sẽ dẫn đến một số lượng bệnh nhân ĐTĐ tăng đáng kể hàng năm.Tuy nhiên, các bằng chứng cho thấy nguy cơ còn phụ thuộc vào yếu tố cá nhân.

So sánh các nghiên cứu về các loại statins còn bị hạn chế bởi nhiều yếu tố bao gồm sự khác biệt trong quần thể bệnh nhân, thời gian nghiên cứu, phân loại và liều lượng statins sử dụng. Hơn nữa, các tiêu chí và phương tiện được sử dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ có khác nhau về tần số và thời gian phân tích và ngay cả giá trị đường huyết đói hoặc nồng độ HbA1c. Waters DD và các cộng sự (2011) trong một nghiên cứu về mối liên hệ giữa Atorvastatin và ĐTĐMM đề xuất sự phân tầng của bệnh nhân bởi các yếu tố nguy cơ có thể cho những kết luận khác nhau khi xem xét trên toàn thể bệnh nhân.

Ngày 28 tháng 2 năm 2012, Cục Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) khuyến cáo ngoài việc theo dõi chức năng gan và cảnh báo về mất trí nhớ ở đối tượng sử dụng statins, FDA lần này cảnh báo về khả năng làm khởi phát bệnh đái tháo đường và không kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ dùng thuốc statins.

II.CƠ CHẾ GIẢ THUYẾT BỆNH SINH CỦA STATIN GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Cho đến nay có nhiều cơ chế đưa ra nhằm giải thích tác động trực tiếp và gián tiếp của statins trên chuyển hóa chất đường. Một số cơ chế chính đã được đề xuất bao gồm (1) Statins ảnh hưởng đến bài tiết insulin thông qua tác động trực tiếp, gián tiếp hoặc kết hợp trên các kênh canxi trong tế bào β tuyến tụy, (2) Statins làm giảm hoạt động các chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) để đáp ứng với điều trị, kết quả làm tăng đường huyết và tăng insulin và (3) Statin làm suy giảm một số sản phẩm hạ nguồn như coenzyme Q10, pyrophosphate farnesyl, geranylgeranyl pyrophosphate, và dolichol; sự suy giảm của các chất này dẫn đến giảm tín hiệu nội bào của insulin.

Bên cạnh đó một số cơ chế khác liên quan đến ảnh hưởng của statins trên ĐTĐMM là (1) Statin can thiệp với con đường dẫn truyền tín hiệu insulin trong tế bào bằng cách ức chế phosphoryl hóa cần thiết và giảm hoạt động GTPase loại nhỏ; (2) Cơ chế sự biệt hóa tế bào mỡ dẫn đến giảm thụ thể hoạt hóa thụ thể tăng sinh peroxisome gamma (PPAR gamma) và CCAAT / tăng cường protein liên kết, là những con đường quan trọng để cân bằng glucose nội môi;(3) Giảm leptin gây ức chế tăng sinh tế bào β và bài ​​tiết insulin và giảm nồng độ Adiponectin.

Nhiều cơ chếđã được đề xuất như trên để giải thích làm thế nàostatinscó thể gây nên ĐTĐ và có vẻ nhưtương táccủa mỗicơ chếđược thay đổi có liên quan,chẳng hạn nhưkết hợp  sinh lý bệnh họccủa bệnh ĐTĐđặc trưng bởi một kết hợp rối loạn chức năngtế bàoβ và kháng insulin của tổ chức ngoại biên.

Mô hình giả thuyết statins gây ra rối loạn chuyển hóa glucose được đề xuất bởi Sampson và cộng sự (2011) với bằng chứng thực nghiệm có sẵn (Hình1) qua đó các statins (đặc biệt là loại statins tan trong mỡ) đã được chứng minh ức chế tín hiệu canxi do chuyển hóa glucose tạo ra và ức chế tiết  insulin trên tế bào beta bằng cách ngăn chặn kênh Ca2+ týp L. Enzyme Glucokinase (enzyme hạn chế enzyme chuyển hóa glucose trong tế bào) bị  ức chế bởi tăng hấp thu LDL từ huyết tương do statins, do đó làm suy yếu tín hiệu canxi do glucose tạo ra nhằm tiết insulin. Hơn nữa, statins giảm tổng hợp coenzyme Q 10 (CoQ10), một yếu tố quan trọng trong hệ thống vận chuyển điện tử trong ty thể, dẫn đến ức chế tiết insulin bằng cách giảm sản xuất của ATP. Giảm nồng độ CoQ10 trong máu và cơ cũng dẫn đến sự gián đoạn chức năng ty lạp thể của cơ, có liên quan đến sinh bệnh học của sự đề kháng insulin và giảm dung nạp tập luyện (exercise tolerance).

Trong thí nghiệm và trong nghiên cứu động vật, statins ức chế tổng hợp isoprenoids dẫn đến điều hòa ngược sự trình diện GLUT4 trên tế bào mỡ, làm rối loạn thu nhận glucose. Từ quan điểm viêm tế bào β, statins tăng cường hấp thu LDL huyết tương thông qua điều chỉnh của các thụ thể LDL và quá trình oxy hóa của LDL, gây ra phản ứng viêm trong tế bào ảnh hưởng chức năng và cấu trúc của tế bào β và cuối cùng dẫn đến rối loạn chức năng tiết insulin.

Ngoài ra, các cytokine gây ra sãn xuất quá nhiều nitric oxide (NO) đã làm chết tế bào β theo lập trình qua kích hoạt chất calpain (protease phụ thuộc canxi) .Tương tác toàn diện của các quá trình này có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh ĐTĐ do statins và có thể trở nên trầm trọng hơn ở người cao tuổi vì sự mất tế bào β còn phụ thuộc tuổi. Ngoài ra, giảm cholesterol do statins góp phần vào tổn thương tế bào cơ của các sợi cơ  ở phần lớn các bệnh nhân, mặc dù không có triệu chứng, có thể gây kháng insulin tại cơ. Hơn nữa lão hóa cơ do tuổi có thể đẩy nhanh sự kháng insulin ở ngoại vi do statins gây ra.

Hình 1. Mô hình giả thuyết về Statin gây ra rối loạn quá trình chuyển hóa glucose.

(1) Statin ức chế dòng thác đóng kênh kali –phụ thuộc adenosine triphosphate (ATP), khử cực và dòng vào canxi  dẫn đến bài tiết insulin. (2) Glucokinase bị ức chế bởi sự gia tăng  hấp thu LDL-C do statin.(3) Statin ức chế tổng hợp CoQ10 gây ức chế tiết insulin do giảm sản xuất của ATP.(4) Statin ức chế sự tổng hợp của isoprenoids, gây điều hòa ngược sự trình diện chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) trên các tế bào mỡ.(5) Statin gây điều hòa các thụ thể LDL (LDL-R) dẫn đến tăng hấp thu của LDL-C.(6) Quá trình oxy hóa của LDL-C có thể kích động một dòng thác viêm(7) Sản xuất nhiều nitric oxide (NO) đã được chứng minh gây chết tế bào  β  theo chương trình thông qua kích hoạt chất calpain

Hình 2. Tín hiệu insulin trong các tế bào β và điều trị statins ảnh hưởng đến dẫn truyền tín hiệu.

GLUT2-Glucose vận chuyển 2; ADP-adenosine diphosphate; ATP–adenosine Triphosphate; Ca2 + – ion canxi; CoQ10 – coenzyme Q 10; KATP – ATPsensitive kênh kali; NADH – Nicotinamide adenine dinucleotide; FADH2 – Flavin Adenine dinucleotide; Pi-phosphate vô cơ; Rab – GTPases,  phân họ GTPases nhỏ.

Từ các nghiên cứu khoa học cơ bản đã báo cáo kết quả mâu thuẫn về cả hai tác dụng có lợi và bất lợi từ liệu pháp statin trên sự tiết insulin và sự nhạy insulin. Sampson và cộng sự (2011) cho rằng statins làm giảm tiết insulin và không ảnh hưởng đến sự nhạy insulin thông qua nhiều cơ chế thỏa hiệp chức năng của tế bào bêta tuyến tụy ( hình 2) với một số giả thuyết đã được đưa ra :

(1) ức chế sự thu nhận glucose qua chất vận chuyển glucose 2 (GLUT2), mà khởi phát về dòng thác tín hiệu tiết insulin; (2) sự ức chế của glucokinase bởi cholesterol dẫn xuất từ huyết tương ;(3) giảm sản xuất ATP do giảm sản xuất của các ubiquinone isoprenoid (CoQ10), dẫn đến giảm tiết insulin; (4) ức chế tổng hợp isoprenoid gây ra một xuống điều chỉnh của sự biểu hiện của GLUT4, đối với sự thu nhận glucose bình thường;(5) các ảnh hưởng tác động gây tiền viêm và tiền oxy hóa của cholesterol trong huyết tương. (6) gây tế bào beta chết theo chương trình do các cytokine sản xuất thừa nitric oxide (NO) bởi cảm ứng NO synthase..

Có giả thiết cho rằng statins gây phản ứng viêm cơ có thể làm tăng đường máu. Ngoài ra, ảnh hưởng của statins trên cấu trúc và chức năng màng tế bào cơ và chức năng của ty lạp thể ở cơ (giảm tốc độ vận chuyển các điện tử và sinh tổng hợp ATP), có thể là một giải thích thêm liên quan về sinh học giữa ĐTĐMM và điều trị statins. Cuối cùng, một số nhà nghiên cứu cho rằng vai trò yếu tố di truyền ĐTĐ týp 2  có thể đóng vai trò quan trọng trong việc statin gây ra ĐTĐMM

Người ta đã chứng minh statins gián tiếp làm giảm sự thu nhận glucose và ức chế sự biệt hóa của các tiền tế bào mỡ (preadipocytes) bằng cách giảm sự trình diện của các yếu tố phiên mã chính CCAAT chính / tăng cường liên kết protein beta (C / EBP-beta). Các tác giả cho rằng statins có thể ảnh hưởng trực tiếp đến tín hiệu insulin làm giảm sự thu nhận glucose được kích thích bởi insulin. Trong thí nghiệm tế bào mỡ ủ với lovastatin làm giảm hoạt hóa triphosphophosphatidylinositol-kinase (PI-3K) sau kích hoạt insulin, do đó làm gián đoạn sự kết hợp của các tiểu đơn vị quy định P85 của PI-3K với IRSs và IRS/IR phức hợp và ảnh hưởng đến tín hiệu nội bào. Ngoài ra, lovastatin giảm tự phosphoryl (autophosphorylation) của lượng tyrosine hiện diện trong tiểu đơn vị β IR và ức chế con đường insulin. Lovastatin cũng điều hòa ngược GLUT4 và làm bất động GLUT1 trong 3T3-L1 tế bào mỡ, tiếp tục ảnh hưởng đến sự trao đổi glucose. Ngược lại, Atorvastatin làm giảm sự thu nhận glucose vào tế bào mỡ không phụ thuộc vào tăng kích hoạt của IR, ức chế vận chuyển GLUT4 vào trong màng tế bào.

Sự ức chế vận chuyển qua màng tế bào của GLUT4 theo sự bất hoạt Rab4 và RhoA có vẻ là một trong những cơ chế chủ yếu làm giảm sự thu nhận glucose. Điều thú vị là, trong khi atorvastatin và lovastatin tiếp xúc với giảm tỷ lệ phosphoryl hóa của IRS và Akt, không thấy có ảnh hưởng đến nồng độ mRNA của gen IR và gen của kinase khác tham gia vào con đường tín hiệu insulin trong các tế bào mỡ .

Các đặc tính dược động học và dược lực học của các statin khác nhau  có thể gây ra hiệu ứng khác nhau về tín hiệu insulin , ví dụ atorvastatin và lovastatin làm giảm độ nhạy insulin và thu nhận glucose trong khi pravastatin không có tác dụng trên tín hiệu insulin . Các hiệu ứng khác nhau của statin cũng có thể là hậu quả của các ái lực của statin trên các mô đặc biệt . Một phân tích gần đây báo cáo rằng statin như là một loại không có tác động đáng kể độ nhạy của insulin so với giả dược/ kiểm soát [Standard Mean Diference -0,084 (CI 95% -0,210 đến 0,042, p = 0,19).

Tuy nhiên, khi so sánh các loại statin, pravastatin cải thiện đáng kể độ nhạy insulin (SMD 0,342, 95% CI 0,032-0,621) và simvastatin thì xấu hơn (SMD -0,321; CI 95% -0,526 đến -0,117). Statin tan trong mỡ (simvastatin và atorvastatin) đã được chứng minh làm giảm tiết insulin bằng cách ức chế tăng kích thích của glucose  ở trong tuyến tụy bào tương β-cell canxi tự do, bằng cách ngăn chặn kênh Ca2 + loại L, cũng như  bằng sự ức chế HMG-CoA reductase và gây độc tế bào.

Như chúng ta đã biết bài tiết insulin qua sự kích thích dòng chảy của các ion Ca2 + vào β tuyến tụy thông qua các kênh Ca2 + phụ thuộc điện thế và một số nghiên cứu đã cho thấy tiết insulin kích thich bởi Ca+ được mạnh hơn với điều trị statin .

Các chất ức chế HMG-CoA reductase làm giảm nồng độ Ca2 + trong tế bào β sau khi kích thích glucose . Vì vậy, simvastatin (nồng độ cao) làm mất hoàn toàn luồng Ca2 + tràn vào tế bào β và ức chế sự bài tiết insulin kích thích bởi glucose .

Simvastatin làm giảm quá trình khử cực của màng tế bào β và ức chế sự kích hoạt của các kênh calci phụ thuộc điện thế  (Voltage Dependent Calcium Channels=VDCC).

Người ta cũng ghi nhận sự ức chế tổng hợp cholesterol gây giảm tiết insulin thông qua sự ức chế của VDCC, nhấn mạnh tầm quan trọng của sự tổng hợp cholesterol trong việc kích hoạt của VDCC đòi hỏi cho thuộc tính chức năng tế bào beta .

Ngoài ra, statins có thể làm giảm nồng độ nội bào của isoprenoids, có vai trò diều hòa GLUT 4 đáp ứng insulin, qua đó tăng cường sự thu nhận glucose; giảm isoprenoids có thể dẫn đến gia tăng cả kháng insulin và đường máu.

Hình 3. Ảnh hưởng statins trên khởi phát đái tháo đường

Liều cao Atorvastatin làm suy giảm sự trình diện GLUT4, ức chế tế bào mỡ  trưởng thành, và gây rối loạn dung nạp glucose ở chuột. Các thí nghiệm khác cho thấy Atorvastatin làm giảm nồng độ isoprenoid và độ nhạy insulin mà không thay đổi tiết insulin. Ngược lại, những nghiên cứu khác ghi nhận statin có thể làm giảm cả sự đề kháng insulin và tăng độ nhạy insulin. Một số nghiên cứu ghi nhận Pravastatin có hiệu ứng khác so với các statins khác (không giảm Ca2 + nội bào, không giảm trình diện GLUT4, không gây độc tế bào, và không làm giảm tiết insulin hoặc nhạy cảm) . Tuy nhiên, kết quả của một nghiên cứu theo chiều dọc gần đây  ghi nhận bệnh nhân dùng fluvastatin, lovastatin và rosuvastatin có nguy cơ ĐTĐMM thấp hơn so với người điều trị bằng pravastatin có nguy cơ cao hơn, trong khi simvastatin và atorvastatin có lẽ có hiệu ứng trung tính (atorvastatin liều đáp ứng) .

Mallison và cộng sự ghi nhận tăng tỷ lệphân giải protein cơvàsuy giảmquá trình oxy hóacarbohydrateđể đáp ứng vớiliều caosimvastatinthứ phát đểgiảmphosphoryl hóacủa nhómgenhộpforkheadO (FOXO) và Akt, vàdẫn đếnsự gia tăng trình diện các yếu tốhạ lưuFOXOphiên mã . Cácstatin, bằng cách ức chếHMG-CoAreductase, làm giảm nồng độnội bào củageranylpyrophosphate-và nồng độ CoQ10. Giảmcả nồng độ ubiquinol-10 và ubiquinone-10 ở những bệnh nhân dùng atorvastatinđã được chứng minh

Tuy nhiên, không có thay đổi đáng kể đã được quan sát thấy tốc độ chất oxy hóa thể hiện như ubiquinone-10 /tổng CoQ10. Có thể là statin tan trong mỡ (như simvastatin, atorvastatin) có nhiều khả năng giảm tiết insulin bằng cách giảm nồng độ CoQ10 và làm suy yếu tổng hợp ATP ti thể trong tế bào β.

Statin làm giảm mức độ của polyisoprenoid trong tế bào β và do đó làm thay đổi sự phân bố dưới tế bào của các protein G chưa qua huấn luyện dẫn đến một nồng độ cao hơn trong bào tương . Lovastatin ức chế bài tiết insulin một cách phụ thuộc vào liều bằng cách giảm thải khỏi tế bào (exocytosis)và hiệu ứng này cũng liên quan với giảm isoprenyl hóa (isoprenylation) và nội bào hóa (cytosolic) của Rho và Rab phân họ trong tế bào β . Trong hình 2 ghi nhận Tế bào tăng LDL.C do tăng điều hòa ngược các thụ thể LDL, có thể ảnh hưởng đến sự tương tác giữa phản ứng viêm, quá trình oxy hóa và quá trình apoptosis trong tế bào β, kết hợp với sự mất tế bào β theo tuổi , giải thích sự gia tăng ĐTĐMM ở cá nhân cao tuổi . Trong hình. 3. Ngược lại, có bằng chứng cho thấy luồng ra cholesterol từ tế bào β  thông qua hệ thống vận chuyển ABCA1 và ABCG1 có liên quan đến cải thiện sự tiết insulin tế bào β và tăng HDL-C có thể có tác động tích cực trên điều hòa glucose [57]. Có thể là các giảm alpha lipoproteine máu thường thấy ở bệnh nhân đề kháng insulin và ĐTĐ týp 2 có thể ảnh hưởng đến sự sống còn tế bào β và bài ​​tiết insulin, hoặc đóng góp vào sự đề kháng insulin, Preiss và cộng sự  cho rằng việc giảm LDL-cholesterol có lẽ là quan trọng hơn sự gia tăng nồng độ glucose máu .

III. YẾU TỐ LIÊN QUAN GIỮA STATINS VÀ KHỞI PHÁT ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1. Yếu tố nguy cơ cá nhân

Có đủ bằng chứng để hỗ trợ cho mối liên quan giữa sử dụng statins và ĐTĐMM. Tuy nhiên, nguy cơ xuất hiện được chủ yếu là ở những bệnh nhân đã có nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ. Tăng glucose máu lúc đói là một yếu tố quan trọng trong việc xác định nguy cơ này và có thể là đủ để xác định những người có nguy cơ. Yếu tố nguy cơ khác bao gồm tiền sử tăng huyết áp, tăng triglycerides máu, tăng BMI.

Preiss D và cộng sự cung cấp dữ liệu để hỗ trợ một nguy cơ gia tăng ĐTĐ với sự tăng liều atorvastatin hoặc simvastatin do ảnh hưởng quan trọng của đặc điểm bệnh nhân về nguy cơ của bệnh ĐTĐ và sự thay đổi của các nghiên cứu có sẵn.

Hiện nay cóđủ dữ liệu đểloại trừ bất kỳ loại statinstừkhả nănglàm trầm trọng thêmnguy cơ ĐTĐMM ở một cá nhânnhạy cảm. Mặc dù có sựgia tăng nguy cơ ĐTĐMM ở những người bị nhạy cảm,nghiên cứu cho thấyrõ ràng về lợi ích củastatinstrong việc giảm biến cố tim mạch chính. Nghiên cứu CTTC(2005-2008) những lợi íchtổng thể củastatinslớn hơn bất kỳ nguy cơ khác, kể cảở những người cónguy cơ ĐTĐMM và những người cóbệnh ĐTĐ ngay từban đầu.Tuy nhiên, các bước cần được thực hiệnđể xác địnhbệnh nhâncó nguy cơ, để xác địnhsự khởi đầu của ĐTĐMM vàđể theo dõi cácđiều kiệnthích hợp.

Trong một nghiên cứu lâm sàng được đăng trên Tạp chí Y học Anh (2013), các nhà nghiên cứu Canada đã so sánh nguy cơ ĐTĐMM trong 5 loại statin phổ biến đối với nguy cơ. Pravachol (pravastatin), loại statin ghi nhận giảm đáng kể khả năng của ĐTĐMM trong một nghiên cứu trước đó. Trong số hơn 470.000 bệnh nhân mới được điều trị bằng statin, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các loại thuốc có liên quan với nguy cơ tăng 10-22% bệnh ĐTĐ týp 2. Sử dụng Lipitor và Crestor có  nguy cơ ĐTg cao nhất với tỷ lệ lần lượt 22% và 18%. Các nghiên cứu khác chỉ ra rằng nguy cơ ĐTĐMM cao hơn trong đối tượng bao gồm cả người già, phụ nữ và người châu Á.

Kết quả của một nghiên cứu được công bố trên Archives of Internal Medicine năm 2012 phát hiện ra rằng nguy cơ ĐTĐMM tăng đáng kể của Lipitor và Statin khác được loan báo ở phụ nữ sau mãn kinh. Ghi nhận từ 12 năm của dữ liệu lâm sàng theo dõi hơn 150.000 phụ nữ trong độ tuổi từ 50 và 79, các nhà nghiên cứu xác định rằng phụ nữ cao tuổi sử dụng bất kỳ loại statin nào đều đối mặt với một nguy cơ gia tăng 48% cho ĐTĐMM so với những người không dùng thuốc.

Mặc dù phải đối mặt với một nguy cơ thấp hơn đáng kể về cơn đau tim so nam giới, việc sử dụng statin ở phụ nữ đang cho thấy một khuynh hướng rỏ nét. Chuyên gia y tế khẳng định rằng những lợi ích của Lipitor và các statins khác vẫn lớn hơn so với những nguy cơ về sức khỏe tiềm năng cho phụ nữ có nguy cơ cao đối với bệnh tim mạch.

Wang và cộng sự nghiên cứu nguy cơ ĐTĐMM liên quan đến việc sử dụng statins trong dân số chung đã kết luận rằng điều trị bằng statin có nguy cơ bị bệnh ĐTĐ. Tuy nhiên, nghiên cứu này không chỉ ra các loại hoặc tỷ lệ các thuốc điều trị hạ huyết áp (HA) khác được sử dụng phối hợp trong các quần thể được điều trị statins. Thông tin này là bắt buộc vì nhóm thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc chẹn beta có tác dụng gây tăng đường huyết. Nghiên cứu ALLHAT (hạ huyết áp và hạ lipid điều trị để thử nghiệm dự phòng cơn đau thắt ngực) sau 4 năm ghi nhận tỷ lệ bệnh ĐTĐMM tăng lên đáng kể ở nhóm chlorthalidone so với hai nhóm amlodipine hoặc lisinopril (11,6% so với . 9,8% và 8,1%, p < 0,05). So sánh tiên lượng từ nghiên cứu INSIGHT (International Nifedipine GITS Study of Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) và ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm) về ảnh hưởng của thuốc lợi tiểu hạ huyết áp trên sự chuyển hóa glucose là do hạ kali máu gây ra bởi những loại thuốc này. Tăng đường huyết gây ra bởi thuốc chẹn beta là do giảm lưu lượng máu ngoại vi, tiếp theo là giảm các kênh máu ra khỏi sự thu nhận glucose tại chổ, do đó làm giảm thanh thải glucose.

Tổng kết có tính hệ thống của Elliott và Meyer với 48 nhóm ngẫu nhiên của 22 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến 143.153 người tham gia, ghi nhận rằng liên quan phối hợp của thuốc hạ HA với tần suất ĐTĐ cao nhất là nhóm chẹn beta và thuốc lợi tiểu (trong thứ tự xếp hạng). Vì vậy, vấn đề đặt ra vẫn không được đáp lại trong nghiên cứu này – “Có phải kết quả glucose máu bất lợi của statins quan sát trong nghiên cứu này nhận được tăng cường ở một số lượng lớn của các đối tượng trong nhóm statins đang được điều trị tăng huyết áp với thuốc lợi tiểu hoặc thuốc chẹn bêta ?”

Ngoài ra dựa trên dân số nghiên cứu thuần tập của Dunder và cộng sự  kiểm tra ảnh hưởng của tăng glucose máu vào nguy cơ phát triển NMCT những người từ 50 đến 60 năm tuổi được sử dụng thuốc hạ HA nhận thấy rằng lượng glucose máu và proinsulin cao ở nhóm sử dụng thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn bêta có liên quan đến việc tăng nguy cơ NMCT ở những người này. Vì vậy, trong nghiên cứu hiện nay, nếu nhóm được điều trị statin có số đối tượng nhiều hơn được nhận thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta, thì kết quả thuận lợi của statins sau này có thể được tăng cường hơn nữa.

2. Loại statins

Các mức độ nguy cơ của ĐTĐMM có thể khác nhau giữa các loại statins. Tuy nhiên, không có đủ bằng chứng để khẳng định hoặc loại trừ nguy cơ gia tăng đối với bất kỳ thành viên của nhóm statins. Việc giảm nguy cơ tim mạch từ liệu pháp statins vượt quá so với nguy cơ ĐTĐMM và đó không phải là một lý do chính đáng để ngừng sử dụng statins nếu có chỉ định statins thật sự.

FDA thông báo (tháng 2/2012) nhiều biến chứng mới liên quan với việc sử dụng Atorvastatin (Lipitor), bao gồm cả nguy cơ gia tăng đường máu và sự phát triển của ĐTĐMM týp 2. Sau gần hai thập kỷ Lipitor đã được phê duyệt, bằng chứng về nguy cơ tối thiểu về bệnh ĐTĐ do statins so với giả dược đầu tiên xuất hiện. Số liệu thu thập từ 91.000 bệnh nhân điều trị bằng statins hoặc giả dược cho thấy 0,4 % người sử dụng statins đã phát triễn ĐTĐMM, nhưng các nhà nghiên cứu sau đó tìm thấy con số này không chính xác. Nghiên cứu sau này cho thấy rằng một số loại statins có thể có nguy cơ gây ra ĐTĐMM, đặc biệt Atorvastatin (Lipitor), Simvastatin (Zocor) và Rosuvastatin (Crestor).

Bảng 1. Phân loại statins

Nhiều nghiên cứu ghi nhận sử dụng statins tan trong nước  (pravastatin và rosuvastatin) hoặc tan trong mỡ (atorvastatin, lovastatin, pitavastatin và simvastatin) có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ĐTĐMM trong điều trị statin . Yamakawa và cộng sự  kiểm tra ảnh hưởng của atorvastatin 10 mg/ ngày, pravastatin 10 mg / ngày, và pitavastatin 2 mg / ngày vào kiểm soát đường huyết trong vòng 3 tháng trong một phân tích hồi cứu. Tăng glucose máu ngẫu nhiên và tăng HbA1c ở nhóm Atorvastatin nhưng không trong 2 nhóm kia.

So sánh tiềm năng Atorvastatin 20 mg và Pitavastatin 4 mg ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho thấy một sự gia tăng đáng kể nồng độ glucose lúc đói đối với atorvastatin, đặc biệt là ở phụ nữ, nhưng lại không đối với pitavastatin. Trong so sánh hiệu ứng của Rosuvastatin với Atorvastatin trên tỷ lệ Apo B/Apo A-1 trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và RLLP máu (CORALL) ghi nhận liều cao Rosuvastatin (40 mg) và liều cao Atorvastatin (80 mg) có liên quan với sự gia tăng đáng kể HbA1c (cơ sở 60 ± 11-63 ± 13 mmol / l; p <0.001 rosuvastatin và 57 ± 11-61 ± 14 mmol / l; p = 0,003 cho atorvastatin), mặc dù giá trị trung bình nồng độ glucose đói không khác biệt đáng kể ở 18 tuần điều trị.

Sattar và cộng sự không tìm thấy một sự khác biệt giữa nhóm statins tan trong mỡ (OR 1,10 so với giả dược) và nhóm statins ưa nước (OR 1,08). Trong phân tích theo loại statins, các thử nghiệm Rosuvastatin kết hợp có ý nghĩa nguy cơ cao ĐTĐMM (tỉ số chênh [OR]: 1,18, 95% CI, 1,04-1,44). Xu hướng không đáng kể đã được ghi nhận cho các thử nghiệm Atorvastatin (OR: 1,14) và thử nghiệm Simvastatin (OR: 1,11) và ít hơn để cho Pravastatin (OR: 1,03); OR cho lovastatin là 0,98 . Điều này cho thấy rằng có sự ảnh hưởng đến loại statins tác dụng mạnh hơn hoặc làm giảm nồng độ LDL-C nhiều hơn. Hơn nữa, bằng chứng này không hỗ trợ một vai trò bảo vệ hoặc tác dụng trung tính cho loại statins tan trong nước về sinh bệnh học của ĐTĐMM.

Mặc dù một số bằng chứng cho thấy tác dụng bảo vệ của statins trên nguy cơ phát triển ĐTĐ, cũng có một số nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng “trung tính”, chẳng hạn như nghiến cứu bệnh ĐTĐ và Atorvastatin (nghiên cứu DIATOR) thực hiện trong 89 bệnh nhân ngẫu nhiên dùng atorvastatin (80 mg / dL) hoặc giả dược không có tác dụng trên tế bào bêta bảo tồn chức năng đã được tìm thấy.

Tuy nhiên, vào cuối nghiên cứu, bệnh nhân được điều trị với atorvastatin cần nhiều insulin hơn so với giả dược, cho thấy ảnh hưởng xấu của thuốc đến chức năng của tế bào beta.

Waters và cộng sự đã chỉ ra rằng atorvastatin (80 mg / ngày) không làm tăng tỷ lệ ĐTĐMM ở bệnh nhân có 0-1 yếu tố nguy cơ ĐTĐ nhưng đã làm tăng 24%, trong số những người có 1-4 yếu tố . Tuy nhiên  tai biến tim mạch đã giảm ở cả hai nhóm nguy cơ ĐTĐMM.

Mặt khác, một số nghiên cứu cho thấy, thường xuyên sử dụng statins (simvastatin, atorvastatin và rosuvastatin) – có ảnh hưởng xấu đến kiểm soát đường huyết  cũng như trên tác dụng của insulin và thu nhận glucose.

Thử nghiệm CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure) bệnh nhân điều trị bằng statins có tăng không đáng kể  ĐTĐMM (1,13 lần; 95% CI, 0,86-1,50) so với bệnh nhân được chỉ định cho dùng giả dược. Cuối cùng, dường như là pitavastatin có vẽ liên quan với nguy cơ thấp hơn ĐTĐMM như trong nghiên cứu (LIVES) nghiên cứu phân tích phụ cũng như trong nghiên cứu Japan Prevention Trial of  Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance (the J-PREDICT) study (Thử nghiệm phòng chống ĐTĐ Nhật Bản bởi Pitavastatin ở bệnh nhân suy dung nạp glucose).

3. Liều statins

Nguy cơ ĐTĐMM liên quan đến việc sử dụng statins có thể phụ thuộc vào liều lượng thuốc và phụ thuộc trên cơ sở có nguy cơ ĐTĐ và tiềm năng của loại statins .Trong một phân tích 32.756 bệnh nhân không ĐTĐ, điều trị statins liên quan  2 trường hợp ĐTĐMM trên 1000 bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp statins liều cao trong 1 năm (số bệnh lý cần là 498, tuy nhiên, điều trị liên quan 6,5  thấp hơn biến cố tim mạch trên 1000 bệnh nhân mỗi năm (số cần điều trị 155) . Một phân tích gần đây cũng khẳng định rằng các loại khác nhau và liều statins có khả năng khác nhau để tăng tỷ lệ ĐTĐMM. Trong một phân tích tổng hợp 3 thử nghiệm lâm sàng, sự hiện diện của các thành phần cơ bản của hội chứng chuyển hóa (HCCH; rối loạn đường huyết lúc đói, tăng huyết áp, béo phì, và tăng triglyceride máu) tất cả các dự đoán tăng nguy cơ ĐTĐMM với liệu pháp statins; Hơn nữa, như số lượng các thành phần của HCCH tăng lên, nguy cơ ĐTĐMM tăng lên. Trong Biện minh cho việc sử dụng statins dự phòng tiên phát  Một thử nghiệm can thiệp đánh giá Rosuvastatin (Nghiên cứu JUPITER)  cơ sở rối loạn đường máu lúc đói liên quan với tăng nguy cơ ĐTĐMM. Mặc dù không có sự hỗ trợ mạnh mẽ, có thể là nguy cơ thay đổi theo giới tính. Trong một nghiên cứu với phụ nữ mãn kinh sử dụng statins làm tăng nguy cơ ĐTĐMM (48%), nhưng ảnh hưởng của HCCH thì các tác giả không phân tích.

Liệu pháp statins tăng cường cũng đã được chứng minh làm giảm nguy cơ tim mạch nhiều hơn so với liều thấp hoặc liều statins vừa phải, do đó điều trị tích cực làm giảm LDL-C ở bệnh nhân có nguy cơ cao hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện có so sánh giữa phác đồ statins nhiều tiềm năng so với phác đồ statins ít tiềm năng ghi nhận nguy cơ cao hơn về ĐTĐMM ở nhóm statin liều cao.

Nghiên cứu PROVE-IT-TIMI 22, khi phân tích đánh giá Pravastatin hay Atorvastatin và điều trị nhiễm trùng-tiêu sợi huyết trong NMCT trên bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính ghi nhận có một sự gia tăng nồng độ HbA1c nếu được điều trị với Atorvastatin 80 mg/ngày so với Pravastatin 40 mg/ngày (0,37% atorvastatin và pravastatin 0,18%). Atorvastatin cũng tăng đáng kể HbA1c> 6% so với pravastatin (RR: 1.84; IC 95%: 1,52-2,22; p <0,0001).

Waters và cộng sự báo cáo nguy cơ cao ĐTĐMM của atorvastatin 80 mg so với giả dược và một xu hướng nguy cơ cao hơn với atorvastatin 80 mg so với atorvastatin 10 mg hoặc 20 mg simvastatin.

Ngược lại, Yousef và cộng sự  xem xét các dữ liệu từ các phản hồi từ nghiên cứu hiệu quả điều trị tim mạch (EFFECT) không tìm thấy một nguy cơ ĐTĐMM cao hơn với liệu pháp statins tăng cường hơn dựa trên mức độ giảm LDL-C.

Một cuộc kiểm tra kết hợp các trường hợp tử vong, thiếu máu cục bộ cấp tính tái phát, hoặc ĐTĐMM ở những bệnh nhân NMCT nhập viện trước đó không tìm thấy sự khác biệt trong đánh giá cuối cùng mỗi năm trong 5 năm. Nguy cơ ĐTĐMM có được trong thực tế lại thấp hơn (khác biệt không đáng kể) trong nhóm liều cao trong 5 năm.

Preiss và cộng sự (2011) thực hiện một phân tích về tác động của của điều trị tăng cường bằng statins trên nguy cơ ĐTĐMM khi kiểm tra dữ liệu từ 32.752 người tham gia mà không bị ĐTĐ tại cơ sở trong 5 thử nghiệm ngẫu nhiên với hơn 1 000 người tham gia và > 1 năm theo dõi, so sánh điều trị liều cao so với điều trị bằng statins liều vừa phải.

ĐTĐMM  được xác định nếu dùng các loại thuốc hạ đường huyết , hoặc nếu đo đường huyết lúc đói là > 7 mmol / l (126 mg / dl)  ghi nhận được 1.449 (8,8% ) của nhóm điều trị statins tích cực và 1300 (8,0%) của nhóm điều trị vừa phải (OR: 1.12, 95% CI: 1,04-1,22).  Ngược lại, biến cố tim mạch là 3.134 (19,1%) của nhóm điều trị statins tích cực và 3.550 (21,7%) của nhóm đơn trị liệu (OR: 0,84; KTC 95%: 0,75-0,94).

IV. KHUYẾN CÁO THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Về quan điểm dựa vào chứng cứ, rất khó để loại bỏ mối liên quan giữa sử dụng statins và ĐTĐMM, ít nhất là trong một số nhóm bệnh nhân. Liều lượng statins trong một số nghiên cứu cần tiếp tục xác định để củng cố mối liên quan này. Tuy nhiên, nhiều câu hỏi vẫn chưa được trả lời nhất là cơ chế tác động và những tác động khác nhau ảnh hưởng trên các quần thể được điều trị  (bệnh nhân bị HCCH, phụ nữ hoặc ở người già). Về quan điểm dựa vào lâm sàng hiện tại không có bằng chứng cho thấy tăng nồng độ glucose máu trong điều trị giảm lipid máu được sử dụng statin có liên quan với tăng nguy cơ tai biến tim mạch hoặc là chúng làm giảm bớt những tác động có lợi của việc điều trị. Vì thế cho đến khi có các nghiên cứu xác định về vấn đề này, statins nên tiếp tục được sử dụng nhưng phải cân nhắc cẩn thận khi đánh giá những nguy cơ và lợi ích cho bệnh nhân.

Một thông điệp quan trọng cho các bác sĩ tham gia vào một trong hai công tác dự phòng tiên phát hoặc thứ phát bệnh tim mạch là tất cả các bệnh nhân đang dùng statins có yếu tố nguy cơ chính đối với ĐTĐ, rối loạn đường huyết lúc đói, cần phải được thông báo về nguy cơ này và theo dõi thường xuyên đường huyết, dồng thời nên phối hợp giảm cân và tập thể dục thường xuyên để giảm thiểu sự xuất hiện ĐTĐMM hoặc đường huyết kiểm soát kém cho bệnh nhân

Do việc dự phòng tiên phát đối tượng có nguy cơ tim mạch có mức độ trung bình đến nguy cơ cao và bệnh nhân phòng ngừa thứ phát được hưởng lợi từ liệu pháp statins vì thế  không nên bị từ chối hoặc giảm liều statins trên cơ sở lo ngại về sự phát triển của ĐTĐMM.

Mặc dù nhận biết nguy cơ phát triển ĐTĐ nhưng không vì thế quên tác dụng trên tim mạch của liệu pháp statins trong các nhóm có nguy cơ từ trung bình đến cao.

Điều quan trọng là hãy nhớ rằng liệu pháp statins có hiệu quả cao ở những người có ĐTĐ týp 2 Dữ liệu hiện tại không hỗ trợ cho việc ngưng statins khi ĐTĐ được chẩn đoán và nó vẫn còn thận trọng để nhắm mục tiêu khuyến cáo của lipid máu .

Vẫn còn có vấn đề là liệu statins có nên được sử dụng để dự phòng tiên phát ở những bệnh nhân có nguy cơ tương đối thấp của tai biến tim mạch không tuy nhiên kết quả của các thử nghiệm phòng ngừa tiên phát ở một số bệnh tim mạch cũng đã cho thấy giảm tỷ lệ tử vong trong đối tượng này.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp như vậy, thay đổi lối sống truyền thống (cũng như việc bổ sung chế độ ăn uống, chẳng hạn như omega-3 axit, nhóm sterols và stanols) nên vẫn là yếu tố chính của can thiệp, theo khuyến cáo của hướng dẫn hiện hành. Statin cần được xem xét riêng biệt cho từng bệnh nhân chỉ trong trường hợp can thiệp lối sống thất bại.

Về lý thuyết, có thể kết hợp nhóm fibrate (bezafibrate) với liệu pháp statins trên đối tượng tượng nguy cơ có thể ngăn chặn ĐTĐMM do statins gây ra.

Đánh giá nguy cơ cá nhân và phòng ngừa với những thay đổi lối sống nên ưu tiên. Cần làm sáng tỏ việc liệu điều trị statins có liên quan với tăng nguy cơ ĐTĐMM trong dân số nói chung hoặc trong nhóm đặc biệt, độc lập giữa các statins khác nhau và giới tính. Mặc dù sự hỗ trợ nghiên cứu về sinh học của statin có thể gây ra ĐTĐ, đến nay, không có đủ bằng chứng khoa học để dứt điểm xác minh mối liên quan này.

Sự gia tăngnguy cơ ĐTĐ tương đối thấp vàcác tiện íchđã được chứng minhlâm sàngcủa statinstrong việc phòng chống tiên phát và thứ phát yêu cầucác bác sĩđểcân nhắc giữa nguy cơ vàlợi ích củaliệu pháp statincho bất kỳbệnh nhân nào.

Các bác sĩ nên theo dõi glucose và / hoặc HbA1c ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ đối với ĐTĐ dùng statins, nhưng họ nên tiếp tục kê đơn statin khi có chỉ định như một phần của một cách tiếp cận đa yếu tố để quản lý nguy cơ tim mạch.

V. KẾT LUẬN

Mặc dù hầu hếtcácthử nghiệm lâm sàngcủa statinsđược tiến hànhthời giantương đối ngắn,dữ liệuhiện có cho thấyđiều trị bằng statinlàm tăng nguy cơ ĐTĐMM và nguy cơ nặng lên của bệnh ĐTĐvớiliều caostatinsvà gia tăngtrong các nhóm đối tượng nhạy cảm nhưnhữngngười già, phụ nữ và người châu Á.

Trong khi đó,statinsdường như khôngcó tác dụng trên độ nhạy insulinở bệnh nhân không đái tháo đường. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý rằngstatinscó hiệu quả caocho dự phòng biến cố tim mạchở những ngườicó hoặc không cóbệnh ĐTĐ.

Vì vậy, lợi ích của điều trị statins có được lớn hơn so với nguy cơ của bệnh đái tháo đường mới khởi phát. Đặc biệt, những lợi ích của Atorvastatin rõ ràng những  ở những bệnh nhân có bệnh mạch vành hoặc mạch máu não. Vì vậy, nó sẽ không phù hợp để lập luận rằng do nguy cơ tiềm ẩn của ĐTĐ mà ngưng statins trong dự phòng ngừa tiên phát hoặc thứ phát ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch từ trung bình đến cao.

Vẫn là hợp lý hơnkhi đưa ra vấn đề liệu các cá nhândễ nhạy cảm vớistatinsvới  nguy cơtim mạchthấp hơncho thấynhững lợi íchtương tựcủa liệu pháp statins cao hơn so cácnguy cơ tiềm ẩn về tần suất của bệnh ĐTĐ.

Tránh điều trị statins liều cao, nếu có thể, và theo dõi cẩn thận hơn về sự phát triển của bệnh ĐTĐ được khuyến cáo. Ngoài ra, chủ động và tích cực can thiệp lối sống cần được thực hiện ở những người có nguy cơ cao về ĐTĐ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Athyros VG, Mikhailidis DP. Pharmacotherapy: statins and new onset diabetes mellitus–a matter for debate. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 133-4.
2. Katsiki N, Banach M. Statins and the risk of diabetes: the debate. Arch Intern Med 2012; 172: 895-6; author reply 6-7.
3. Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al. Statins, risk of diabetes, andmimplications on outcomes in the general population. J Am Coll Cardiol 2012;60:1231– 8.
4. Yousef A, Tu JV, Wang J, Donovan L, Ko DT. The association of intensive statin therapy on long-term risks of cardiovascular events and diabetes following acute myocardial infarction (abstract).Circulation 2012; 125: e859.
5. Minder CM, Blumenthal RS. Statins for primary prevention of cardiovascular disease: the benefits outweigh the risks. Curr Opin Cardiol 2013;28:554-60.
6. Mills EJ, Wu P, Chong G, Ghement I…. Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170,255 patients from 76 randomized trials. QJM 2011;104:109-24.
7. U.S. Food and Drug Administration: FDA drug safety com­munication: important safety label changes to cholesterol low­ering statin drugs. Available from: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm293101.htm (update 2012 Feb 28).
8. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lan­cet 2012;380:565-71.
9. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011;57:1535-45.
10. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, Olendzki BC. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2012;172:144-52.
11. Koh KK, Sakuma I, Quon MJ. Differential metabolic effects of distinct statins. Atherosclerosis 2011;215:1-8.
12. Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN. Risk of incident diabetes among patients treat­ed with statins: population based study. BMJ 2013;346:f2610.
13. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2011. Diabetes Care 2011;34(Suppl 1):S11-61.
14. Goldstein MR, Mascitelli L. Do statins cause diabetes? Curr Diab Rep 2013;13:381-90.
15. Sampson UK, Linton MF, Fazio S. Are statins diabetogenic? Curr Opin Cardiol 2011;26:342-7.
16. Sattar N, Taskinen MR. Statins are diabetogenic: myth or reali­ty? Atheroscler Suppl 2012;13:1-10.
17. Simsek S, Schalkwijk CG. Effects of rosuvastatin and atorvastatin on glycaemic control in Type 2 diabetesthe CORALL study.Diabet Med 2012; 29: 628-31.
18. Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al. Statins, risk of diabetes, and implications on outcomes in the general population. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1231-8.
19. Kryzhanovski V, Gumprecht J, Zhu B, al. e. Atorvastatin but not pitavastatin significantly increases fasting plasma glucose in patients with type 2 diabetes and combined dyslipidemia (abstract).J Am Coll Cardiol 2011; 57: E575.
20. Banach M, Malodobra-Mazur M, Gluba A, Katsiki N, Rysz J,Dobrzyn A. Statin Therapy and New-Onset Diabetes: Molecular Mechanisms and Clinical Relevance. Curr Pharm Des 2012.; (in press)
21. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305: 2556-64.
22. Ma Y, Culver A, Rossouw J, et al. Statin therapy and the risk for diabetes among adult women: do the benefits outweigh the risk? Ther Adv Cardiovasc Dis 2013; 7: 41-4.
23. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, et al. Meta-Analysis of Impact of Different Types and Doses of Statins on New-Onset Diabetes Mellitus. Am J Cardiol 2013.
24. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380: 565-71.
25. Katsiki N, Banach M. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women. Clin Lipidol 2012; 7: 267-70.
26. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2012; 172: 144-52.
27. Watts GF, Ooi EM. Balancing the cardiometabolic benefits and risks of statins. Lancet 2012; 380: 541-3.
28. Athyros VG, Hatzitolios AI. Improving the implementation of current guidelines for the management of major coronary heart disease risk factors by multifactorial intervention. The imperative renal analysis. Arch Med Sci 2011;7: 984-92.
29. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1535-45.
30. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, et al. Cardiovascular event reduction versus new-onset diabetes during atorvastatin therapy:effect of baseline risk factors for diabetes. J Am Coll Cardiol 2013;61: 148-52.
31. Zaharan NL, Williams D, Bennett K. Statins and Risk of Treated Incident Diabetes in a Primary Care Population. Br J Clin Pharmacol 2012.
32. Rautio N, Jokelainen J, Oksa H, et al. Do statins interfere with lifestyle intervention in the prevention of diabetes in primary healthcare? One-year follow-up of the FIN-D2D project. BMJ Open 2012; 2.
33. Preiss D, Sattar N. Statins and the risk of new-onset diabetes: a review of recent evidence. Curr Opin Lipidol 2011; 22: 460-6.