Ước tính mức lọc cầu thận với creatinin huyết thanh bằng 2 công thức MPRD và Cockcroft – Gault ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại Bệnh viện Đa khoa Trung tâm Tiền Giang 2015

ƯỚC TÍNH MỨC LỌC CẦU THẬN VỚI CREATININ HUYẾT THANH BẰNG 2 CÔNG THỨC MDRD VÀ COCKCROFT – GAULT Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA
TRUNG TÂM TIỀN GIANG 2015

Lê Thúy Phượng*, Nguyễn Thị Thu Hồng*

*Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang

ABSTRACT

Estimatingglomerularfiltrationratery the predicted serum creatinine clearance of MDRD and cockcroft – gault in type 2 diabetes patients in Tien Giang general hospital 2015

Background and Aims: The ability to assess renal function in type 2 diabetes patients rapidly and early is very important. We study this topic was designed to detecting the early decreasing of GFR in type 2 diabetes patients by the predicted serum creatinine clerance of MDRD and Cockcroft- Gault. Patients and Methods: Cross –sectional analysis and description are type 2 diabetes in Tien Giang general hospital. Results and conclusion: Based on 210 patients with type 2 diabetes show that: Glomeruler filtration rate by the predicted serum creatinine clerance of MDRD: 30%falure renal patient rate at 3 stage and of Cockroft-Gault có 39%falure renal patient rate at 3 stage, 4,8% falure renal patient rate at 4 stage.The age of patients, disease time was related with decreasing of GFR in type 2 diabetes patients by the predicted serum creatinine clerance of MDRD and Cockcroft- Gault in type 2 diabetes patients.The type 2 diabetes patients with serum creatinine 101-120 mmol/l are GFR in type 2 diabetes patients by MDRD have 96,3% falure renal patient rate at 2 stage and 6,4% falure renal patient rate at 3 stage. GFR in type 2 diabetes patients by Cockroft-Gault have 38% falure renal patient rate at 2 stageand 63% falure renal patient rate at 3 stage.

Chịu trách nhiệm chính: Lê Thúy Phượng

Ngày nhận bài: 1.11.2016

Ngày phản biện khoa học: 14.11.2016

Ngày duyệt bài: 1.12.2016

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Gánh nặng bệnh tật của bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) không chỉ ở số người mắc bệnh ngày càng nhiều mà còn do các biến chứng mạn tính tăng theo thời gian. ĐTĐ đặc biệt type 2 là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối ở các nước phát triển.

Suy giảm chức năng thận là rào cản cho việc kiểm soát tốt glucose máu. Bênh thận cũng thay đổi trực tiếp hay gián tiếp đến dược học và động học của hầu hết các thuốc điều trị ĐTĐ thế hệ 2. Ngoài ra rối loạn chức năng thận cũng ảnh hưởng đến chế độ ăn uống của bệnh nhân ĐTĐ.

Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ cao của sự suy giảm chức năng thận sớm, tăng nguy cơ bệnh thận mạn tính gấp 10-20 lần so với dân số chung và nguy cơ tử vong do bệnh thận gấp 3 lần.

Do đó đánh giá chức năng thận là một trong những công việc thường quy và quan trọng ở người ĐTĐ. Đo mức lọc cầu thận (GRF: Glomerular Filtration Rate) là phương pháp thường dùng để đánh giá chức năng thận, phân giai đoạn bệnh thận mạn, tính toán độ thanh thải của thuốc theo hướng dẫn thực hành lâm sàng về bệnh thận mạn.

Ngoài ra mức lọc cầu thận còn có giá trị tiên lượng bệnh, nguy cơ tử vong ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Phương pháp đo độ lọc cầu thận thường dựa vào độ thanh thải nước tiểu hoặc huyết tương của một chất lý tưởng được lọc hoàn toàn, duy nhất bởi cầu thận, không được hấp thu bài tiết hoặc bài tiết bỡi ống thận.

Trên thực tế thực hành lâm sàng mức lọc cầu thận được ước đoán bằng phương pháp đơn giản, dể thực hiện, không xâm lấn, phổ biến với 2 công thức khác nhau như: MDRD (Modification of Diet Renal Disease) dựa trên 2 thông số là creatin huyết thanh và tuổi. Công thức Cockroft-Gault sử dụng các thông số tuổi, giới trọng lượng cơ thể để ước đoán độ thanh thải creatinin trên đơn vị ml/phút.

Chúng tôi nghiên cứu đề tài “ khảo sát độ lọc cầu thận ở người ĐTĐ type 2 tại bệnh viện Đa Khoa Tiền Giang” thực hiện với 2 công thức có so sánh kết quả. Nhằm góp thêm sự hiểu biết về bệnh thận mạn ở người ĐTĐ type 2 để có kế hoạch theo dõi, tầm soát, phát hiện sớm bệnh thận mạn người ĐTĐ trong thời gian tới.

II. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

  1. Ước tính mức lọc cầu thận với nồng creatinin huyết thanh bằng 2 công thức MDRD, Cockroft-Gault ở bênh nhân ĐTĐ type 2 tại bệnh viện Đa khoa Tiền Giang.
  2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đi kèm với mức giảm độ lọc cầu thận ước tính bằng 2 công thức.

III. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1. Thiết kế nghiên cứu:Tiền cứu cắt ngang mô tả

3.2 Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân ĐTĐ type 2 điều trị nội trú tại Bệnh viện Đa khoa Tiền Giang năm 2015.

  • Tiêu chuẩn chọn:

-Bệnh nhân ĐTĐ type 2 đang điều trị tại bệnh viện Đa khoa Tiền Giang

– Tình trạng lâm sàng ổn định

– Có đường huyết và huyết áp ổn định.

– Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ:

  • Bệnh ĐTĐ type 1, có thai, cho con bú các loại ĐTĐ khác có nguyên nhân.
  • Bệnh nhân có biến chứng cấp tính: hạ đường huyết, tăng đường huyết cấp,
  • Sốt nhiểm trùng, suy tim, tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực không ổn định, suy gan, cushing, basedow…
  • Tổng phân tích nước tiểu có bất kỳ: hồng cầu, bạch cầu, trụ hạt
  • Không đồng ý tham gia nghiên cứu.

3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán.

– ĐTĐ: Bệnh nhân đã được chẩn đoán ĐTĐ theo ADA năm 2015.

– Thừa cân, béo phì dựa vào tiêu chuẩn của WHO dành cho Châu Á năm 2000.

– Rối loạn lipid máu theo ATPIII

– Độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) theo công thức MDRD, Cockroft-Gault.

Công thức Cockroft – Gault:

Cl-Cr (ml/ phút) = {(140 – tuổi) x trọng lượng (kg)}/{72 x Creatininine máu (mg/dl)} x 0,85: với bệnh nhân nữ)

Công thức MDRD (Modification of Diet in Renal Disease):

GFR (mL/min per 1.73 m2) = 1.86 x (PCr)–1.154 x (age)–0.203 (x 0.742: Với nữ)

Xác định giai đoạn của bệnh thận mạn chủ yếu dựa vào độ lọc cầu thận.

Giai đoạn bệnh thận mạn

3.4. Phân tích số liệu: bằng phương pháp thống kê y học qua chương trình phần mềm SPSS 11.0

IV. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Qua phân tích số liệu từ 210 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, kết quả như sau:

4.1. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu:

4.1.1. Tuổi:Bệnh nhân ĐTĐ týp 2: có tuổi nhỏ nhất là 44, lớn nhất là 89, độ tuổi trung bình là 63,48; SD 9,5

4.1.2. Giới: Trong nhóm nghiên cứu có Nữ 78 (37,1%) ít hơn Nam 132 (62,9%).

4.1.3. Phân bố theo nhóm tuổi

Bảng 1: Phân bố theo nhóm tuổi

Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tỷ lệ cao nhất ở tuổi từ 51- 60 tuổi chiếm tỷ lệ 43,8%. Từ 60 tuổi trở lên thì tỷ lệ bệnh nhân giảm dần giảm dần theo tuổi. Điều này phản ảnh đúng đặc điểm của bệnh đái tháo đường týp 2 là khởi phát ở tuổi trên 40 và là bệnh mạn tính, tiến triển lâu dài. Nhưng trên 80 tuổi tỷ lệ giảm rõ rệt (9,5%), có thể do người bệnh ĐTĐ typ2 tuổi thọ chưa cao.

Như vậy nhóm tuổi cũng là đặc điểm giúp chúng ta nhận diện quần thể mắc bệnh cao để có biện pháp tầm soát, quản lý, chăm sóc tốt người bệnh ĐTĐ typ2 giúp kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân.

4.1.4. Chỉ số nhân trắc, tiền sử của bản thân bệnh nhân: 

Bảng 2: Chỉ số nhân trắc, tiền sử của bản thân bệnh nhân:

Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có BMI ≥ 23 kg/m2 là 178 BN (84,5%). Nữ giới có vòng bụng lớn hơn 80 cm 87,1% chiếm tỷ lệ cao hơn nam giới có vòng bụng lớn hơn 90 cm là 77,3%. Như vậy đa số bệnh nhân ĐTĐ týp 2 trong nhóm nghiên cứu thừa cân, béo phì.Vòng bụng là dấu chỉ điểm quan trọng cho sự phân bố mỡ, đó là mập trung tâm có liên quan mật thiết với bệnh mạch vành.

Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có kèm theo các yếu tố nguy cơ tim mạch khác: Bệnh tăng huyết áp chiếm tỷ lệ cao nhất 92,4%;  kế đến là rối loạn lipid máu 74,3%; có uống rượu bia nhiều 82,9%, Hút thuốc lá 61%.

4.1.5. Thời gian mắc các bệnh bệnh ĐTĐ, THA.

Bảng 3: Thời gian mắc các bệnh bệnh ĐTĐ, THA.

Bệnh nhân ĐTĐ type 2, THA từ 1 đến 5 năm chiếm tỷ lệ cao nhất (49,5%; 41%); 6-10 năm là ( 28,6% và 27,8%); từ 11-15 năm (13,3% và 16,5%); từ 16-20 năm (5,7%, 9,3%); trên 20 năm (2,9 và 5,2%). Như vậy bệnh nhân ĐTĐ type 2, THA càng lâu năm tỷ lệ càng thấp. Vì bệnh THA, ĐTĐ, tuổi là những yếu tố nguy cơ tim mạch, nên càng lâu năm biến chứng tim mạch càng nhiều, tỷ lệ tử vong càng cao.

4.2 Ước tính mức lọc cầu thận bằng 2 công thức ở bênh nhân ĐTĐ type 2.

Bảng 4: Ước tính mức lọc cầu thận bằng 2 công thức ở bênh nhân ĐTĐ type 2

Ước tính mức lọc cầu thận ở bênh nhân ĐTĐ type 2 tính theo 2 công thức cho thấy:

Theo công thức MDRD mức lọc cầu thận ≥ 90 ml/p (giai đoạn 1) 7,5%; độ lọc 60- 89 ml/p (giai đoạn 2) 62,4%; độ lọc 30-59 ml/p (giai đoạn 3) 30%.

Theo công thức Cockroft-Gault mức lọc cầu thận ≥ 90 ml/p (giai đoạn1) 11,4%;  độ lọc 60- 89 ml/p (giai đoạn 2) 44,8%; độ lọc 30-59 ml/p (giai đoạn 3) 39%; độ lọc 15-29 ml/p (giai đoạn 4) 4,8%.

Như vậy theo công thức MDRD mức lọc cầu thận ở mức suy thận giai đoạn 2 nhiều hơn so với tính theo công thức Cockroft-Gault. Ngược lại theo công thức Cockroft-Gault mức lọc cầu thận ở mức suy thận giai đoạn 1, 3, 4  nhiều hơn so với tính theo công thức MDRD. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê P <0,001.

4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đi kèm với giảm độ lọc cầu thận.

4.3.1. Đặc điểm lâm sàng với ước tính mức lọc cầu thận theo 2 công thức.

4.3.1.1. Ước tính mức lọc cầu thận theo nhóm tuổi.

Bảng 5: Ước tính mức lọc cầu thận theo nhóm tuổi.

Ước tính mức lọc cầu thận theo nhóm tuổi theo 2 công thức cho thấy: Bệnh nhân ĐTĐ type 2 càng lớn tuổi thì mức lọc cầu thận càng giảm. Theo công thức MDRD bệnh nhân từ 81 tuổi trở lên suy thận ở giai đoạn 2 trở lên. Trong khi đó theo công thức Cockroft-Gault thì suy thận từ giai đoạn 3 trở lên. Như vậy theo công thức Cockroft-Gault có độ nhạy hơn MDRD.

4.3.1.2. Ước tính mức lọc cầu thận theo thời gian bệnh đái tháo đường.

Bảng 6: Ước tính mức lọc cầu thận theo thời gian bệnh đái tháo đường.

Theo công thức MDRD: Bệnh nhân có thời gian mắc ĐTĐ type 2  trong 10 năm trở lại thì suy thận ở giai đoạn 2 là 65% là chủ yếu: giai đoạn 3 là 25,1%, giai đoạn 1 là 9,9%. Trong khi đó bệnh nhân có thời gian mắc ĐTĐ type 2 hơn 10 năm  thì suy thận ở giai đoạn 2 là 53,2%; giai đoạn 3 là 46,8%. Như vậy bệnh ĐTĐ hơn 10 năm suy thận giai đoạn 3 nhiều hơn dưới 10 năm.

Theo công thức Cockroft-Gault: Bệnh nhân có thời gian mắc ĐTĐ type 2  trong 10 năm trở lại thì suy thận ở giai đoạn 2 là 47,2% là chủ yếu: giai đoạn 3 là 33,1%, giai đoạn 1 là 14,7%. Trong khi đó bệnh nhân có thời gian mắc ĐTĐ type 2 hơn 10 năm  thì suy thận ở giai đoạn 2 là 59,6%; giai đoạn 3 là 36,2%. Như vậy bệnh ĐTĐ hơn 10 năm suy thận giai đoạn 3 nhiều hơn dưới 10 năm rõ rệt. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.

4.3.1.3. Ước tính mức lọc cầu thận theo thời gian bệnh tăng huyết áp.

Bảng 7: Ước tính mức lọc cầu thận theo thời gian bệnh tăng huyết áp.

Theo công thức MDRD, bệnh nhân ĐTĐ type 2 có kèm theo bệnh tăng huyết áp trên10 năm thì suy thận ở giai đoạn 2, 3 nhiều hơn bệnh nhân tăng huyết áp dưới 10 năm là (65,5%, 34,5% so với 58%, 31,3%). Sự khác biệt này có ý nghĩa thốn kê p= 0,006. Tương tự theo công thức Cockroft-Gault: Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có kèm theo bệnh tăng huyết áp trên10 năm thì suy thận ở giai đoạn 2, 3 cũng nhiều hơn bệnh nhân tăng huyết áp dưới 10 năm là (48,3%, 44,8% so với 42,6%, 36,8%). Sự khác biệt này không có ý nghĩa thốn kê p= 0,327.

4.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng với ước tính độ lọc cầu thận theo 2 công thức.

4.3.2.1 Uớc tính mức lọc cầu thận theo 2 công thức ở bệnh nhân có rối loạn lipid máu.

Bảng 8: Uớc tính mức lọc cầu thận theo 2 công thức ở bệnh nhân có rối loạn lipid máu.

Theo công thức MDRD, bệnh nhân ĐTĐ type 2 có kèm theo rối loạn lipid máu thì suy thận ở giai đoạn 2, 3 ít hơn bệnh nhân không có rối loạn lipid máu (59,6%, 31,4% so với 63%, 33,3%). Sự khác biệt này không có ý nghĩa thốn kê p= 0,58. Tương tự theo công thức Cockroft-Gault: Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có kèm theo rối loạn lipid máu thì suy thận ở giai đoạn 1, 2 nhiều hơn và giai đoạn 3,4 thì ít hơn bệnh nhân không rối loạn lipid máu là( 14,1%, 47,4% so với 4%, 36%) và (34,6% , 3,8% so với 52%, 8%). Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê p= 0,109.

4.3.2.2. Uớc tính mức lọc cầu thận bằng 2 công thức theo mức creatinin huyết thanh.

Bảng 9: Uớc tính mức lọc cầu thận bằng 2 công thức theo mức creatinin huyết thanh.

Theo công thức MDRD, bệnh nhân ĐTĐ type 2 có creatin < 80 mmol/l có 94,1% suy thận giai đoạn 1.Creatinin 80-100 mmol/l thì có 93,6% suy thận ở giai đoạn 2 và 6,4% suy thận ở giai đoạn 3. Creatinin 101-120 mmol/l thì có 59,2% suy thận ở giai đoạn 2 và 40,8% suy thận giai đoạn 3. Creatinin >120 thì có 100% suy thận ở giai đoạn 3. Như vậy creatinin >80 mmol/l thì có suy thận từ giai đoạn 2 trở lên và Creatinin > 120 mmol/l thì suy thận từ giai đoạn 3 trở lên.

Theo công thức Cockroft-Gault, bệnh nhân ĐTĐ type 2 có creatin <80 mmol/l có 58,8% suy thận giai đoạn 1; 35,3% suy thận giai đoạn 2 và  5,9% suy thận giai đoạn 3.

Creatinin 80-100 mmol/l thì có 62,8% suy thận ở giai đoạn 2 và 18% suy thận ở giai đoạn 4,3% suy thận ở giai đoạn 4. Creatinin 101-120 mmol/l thì có 38% suy thận ở giai đoạn 2 và 63% suy thận giai đoạn 3. Creatinin >120 mmol/l thì có 71,2% suy thận ở giai đoạn 3; 21,4% suy thận giai đoạn 4.

V. KẾT LUẬN

Qua khảo sát mức lọc cầu thận với nồng độ creatinin huyết thanh bằng 2 công thức MDRD và Cockroft-Gault ở 210 bệnh nhân ĐTĐ type 2, chúng tôi nhận thấy:

Bệnh nhân ĐTĐ type 2 tính theo công thức MDRD có 30% suy thận mạn ở giai đoạn 3 và theo công thức Cockroft-Gault có 39% suy thận mạn ở giai đoạn 3 và  4,8% suy thận mạn ở giai đoạn 4. Có sự liên quan giữa tuổi và sự giảm độ lọc cầu thận. Bệnh nhân có thời gian bệnh ĐTĐ, hoặc có kèm theo THA trên 10 năm thì suy thận từ giai đoạn 2 trở lên nhiều hơn so với người bệnh 10 năm trở lại.

Bệnh nhân ĐTĐ type 2 dù có Creatinin 101-120 mmol/l nhưng tính theo công thức MDRD có 93,6% suy thận ở giai đoạn 2 và 6,4% suy thận ở giai đoạn 3 và tính theo công thức Cockroft-Gault có 38% suy thận ở giai đoạn 2 và 63% suy thận giai đoạn 3.

Để đánh giá mức độ suy thận trong giai đoạn sớm sớm ở bệnh nhân ĐTĐ ĐTĐ type 2 rất quan trọng ngoài xét nghiệm creatinin huyết thanh, cần ước tính độ lọc cầu qua 2 công thức MDRD và Cockroft-Gault để góp phần ngăn chặn tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối một cách có hiệu quả.

VI. KIẾN NGHỊ

  • Cần thực hiện đánh giá chức năng thận thường quy ở bệnh nhânnguy cơ cao như ĐTĐ, THA để phát hiện sớm bệnh thận mạn.
  • Nên áp dụng công thức phổ biến MDRD và Cockroft-Gault để tính mức lọc cầu thận ước đoán trong việc sàng lọc bệnh thận mạn.
  • Phòng xét nghiệm nên tính chỉ số mức lọc cầu thận ước đoán theo công thức MDRD thường quy khi xét nghiệm nồng độ creatinine máu.

TÓM TẮT

Đặt vấn đề và mục tiêu: Việc đánh giá chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 nhanh chóng và sớm rất quan trọng. Chúng tôi nghiên cứu đề tài này nhằm phát hiện sớm giảm mức lọc cầu thận với creatinin huyết thanh bằng 2 công thức MDRD và Cockcroft- Gault bệnh nhân ĐTĐ type 2. Đối tượng và phương pháp: Cắt ngang mô tả có phân tích ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 tại bệnh viện Đa khoa Tiền Giang năm 2015. Kết quả và kết luận: Trên cơ sở 210 bệnh nhân ĐTĐ type nhận thấy: Bệnh nhân ĐTĐ type 2 tính theo công thức MDRD có 30% suy thận mạn ở giai đoạn 3 và theo công thức Cockroft-Gault có 39% suy thận mạn ở giai đoạn 3 và  4,8% suy thận mạn ở giai đoạn 4. Có sự liên quan giữa tuổi, thời gian bệnh ĐTĐ và sự giảm độ lọc cầu thận được tính theo 2 công thức. Bệnh nhân ĐTĐ type 2 dù có Creatinin 101-120 mmol/l nhưng tính theo công thức MDRD có 93,6% suy thận ở giai đoạn 2 và 6,4% suy thận ở giai đoạn 3 và tính theo công thức Cockroft-Gault có 38% suy thận ở giai đoạn 2 và 63% suy thận giai đoạn 3.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. CockcroftGaultMH: predicted of creatinine clearance for serum creatinine. Nephron 16: 31-41, 1975.
  2. Coll E. Botey A. Alvarez L et al: serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early impairment. Ann J Kidney Dis 36: 29-34,2000.
  3. DeniumDerkxFHM:cystatin C for estimation of glomerular filtration rate? Lancet 356: 1624-1625, 2000.
  4. KDOQI Clinical practice Guidelines for chronic kidney disease (2012) National kidney foundation, Inc. Available online at www.Kidney.org/professionals/kdoqi/guidline- ckd/toc.htm.
  5. Dwyer JP, Parving HH, Hunsicker LG (2012). Renal dysfunction in the presence of normoalbuminuria in type 2 diabetes: Results from the DEMAND Study. Cardiorenal Med 2:1-10.
  6. Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI (2006). Risk factor for renal dysfunction type 2 diabetes. UKPDS 74. Diabetes 55: 1832-1839.
  7. Afghahi H, Cederholm J, Eliasson B (2011). Risk factor for the development of albuminuria and renal impairment in type 2 diabetes – the Swedish National Diabetes Register (NDR). Nephrol Dial Transplant 26:1236-1243.
  8. Hoefield RA, Kalra PA, Baker PG (2011). The use of eGFR and ACR to predict decline in renal function in people with diabetes. Nephrol Dial Transplant 26(3): 887-892.
  9. Go AS, Chertow GM, Fan D (2004). Chronic kidney disease and the risks of death,
Print Friendly, PDF & Email

About Hội Nội tiết & Đái tháo đường Miền Trung

Check Also

Khảo sát mối liên quan giữa vitamin D huyết thanh và một số các yếu tố liên quan đến tổn thương thận mạn ở bệnh nhân bệnh thận đái tháo đường

KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮAVITAMIN D HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ CÁC YẾU TỐ …