Tổng quan về nghiên cứu lâm sàng bệnh đái tháo đường

TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

TS Thái Hồng Quang, PGS. TS Nguyễn Thy Khuê,

TS Trần Hữu Dàng

Hội Nội tiết Đái tháo đường Việt Nam 

SUMMARY

During the past century, especially after the discovery of Insulin by Best and Banting in 1921, a variety of diabetic medications has been brought to the market, studies on various aspects of diabetes have been continuously developed, making huge impact on diabetes management and care.Knowledge about the pathophysiology of diabetes demonstrates that the disease continues to evolve in  an ever-changing  process, moving from hyperglycemia due to lack of insulin secretion from the pancreatic beta cell, to insulin resistance, and currently, diabetes is considered as a multifactorial metabolic disorder. To effectively manage diabetes, the combined therapy dealing with different causal factors is mandatory. Treating diabetes should not be focus on HbA1c alone, multifactorial approach is indicated and required, as soon as possible.Previously, diabetes was thought to be a disease of wealthy people. At the present time, its prevalence rises rapidly in developing countries, especially in low income and less educated population.The classification of diabetes has also changed: the previous insulin dependent or young onset diabetes is now classified as Type 1 diabetes, the noninsulin dependent or adult onset diabetes is now categorized as Type 2 diabetes. However, in clinical practice, it is sometimes very difficult to differentiate the type of diabetes at first diagnosis, type 1 diabetes may occurs in adults and the elderly, while Type 2 diabetes may be detected in the adolescents and young adults. A condition previously  classified as subclinical or chemical diabetes is now called “Pre-diabetes”. The criteria of Pre-diabetes have been well defined: people diagnosing with pre-diabetes should be treated with lifestyle modification, ie. healthy eating and exercise to delay the progression to overt diabetes (= primary prevention).

The landmark studies identified in this review have proven that, in Type 1 and newly diagnosed Type 2 diabetes, intensive blood glucose control improves microvascular complications while the benefits on macrovascular complications occurs much later. In chronic Type 2 diabetes, intensive blood glucose control is effective for microvascular  complications (especially renal), but  the benefits on cardiovascular outcomes are not cleared  [cardiovascular events could occur even at normal blood sugar level].

The discovery of insulin is one of the most important step forward in the last century. The production of insulin has been greatly improved. In the ancient time, we have insulin extract from pig or cow pancreas, which was impure and might cause allergic reation. Currently, we have very pure insulin such as human insulin from DNA recombinant technique, and recently insulin analog. Based on the time of onset and duration of action, we also have rapid insulin (also called prandial insulin) to control blood glucose after eating  and intermediate or long acting insulin (basal insulin) to stabilize blood glucose between meals and when fasting. Mixture of rapid onset and intermediate or long acting insulin has also been produced to address the needs (premixed insulin)

The modern devices for insulin injection have demonstrated huge impacts in the management of diabetes. The syringe and needles, very painful in the ancient times, have been changed to pen with very fine needle and almost painless for the patients. Many industries have tried to make inhaled insulin or insulin by mouth, but so far, there is no remarkable success.We now have a variety of diabetic medications, very effective, targeting different aspects in the pathophysiology of diabetes. Based on reliable evidence, Metformin and Gliclazide have been included in the WHO essential list of diabetic medications. The incretins group and SGLT 2 inhibitors are relatively new on the markets, and time is needed to assess their unwanted effects.Pancreas transplantation, islet transplantation, stem cell therapy and gene therapy represent new options in progress, with the ultimate hope  to cure diabetes.

Chịu trách nhiệm chính: Thái Hồng Quang

Ngày nhận bài: 13/12/2017

Ngày phản biện khoa học: 31/12/2017

Ngày duyệt bài: 07/1/2018

TÓM TẮT

• Một thế kỷ qua, nhất là sau phát minh insulin của Banting vàBest (1921), sau đó rất nhiều các loại thuốc điều trị bệnh ĐTĐ khác ra đời, nghiên cứu mọi khía cạnh về bệnh ĐTĐ đã không ngừng phát triển, mang lại kết quả to lớn trong điều trị , săn sóc người bệnh.
• Từ những hiểu biết đầu tiên về bệnh ĐTĐ, cho rằng bệnh ĐTĐ là do tăng glucose trong máu, do thiếu hormone insulin được tiết ra từ tuyến tụy, đến xác định vai trò kháng insulin – suy chức năng tiết insulin của tuyến tụy, đến xác định bệnh ĐTĐ là bệnh “đa yếu tố”. Muốn điều trị hiệu quả bệnh ĐTĐ typ-2 cần phải phối hợp nhiều loại thuốc để điều chỉnh các yếu tố tham gia trong cơ chế sinh bệnh ĐTĐ typ-2. Mục tiêu điều trị không chỉ đơn thuần giảm HbA1c. Phải điều trị sớm ngay từ đầu.
• Từ chỗ bệnh ĐTĐ typ-2 là bệnh của các nước phát triển, bệnh của người giàu, tới nay, bệnh ĐTĐ typ-2 là bệnh đang phát triển mạnh ở các nước đang phát triển, bệnh của người nghèo, có học vấn thấp.
• Phân loại bệnh ĐTĐ trước đây : Bệnh ĐTĐ gầy, béo. Bệnh ĐTĐ phụ thuộc insulin, ĐTĐ không phụ thuộc insulin, và hiện nay là ĐTĐ typ-1, ĐTĐ typ-2. Tuy nhiên, ngày càng khó phân định rõ ràng giữa ĐTĐ typ-1 và typ-2, vì ĐTĐ typ-2 có thể gặp ở tuổi trẻ, vị thành niên.
• Một tình trạng trước đây được gọi là “ĐTĐ dưới lâm sàng, ĐTĐ sinh hóa”, nay được định danh là tình trạng “Tiền ĐTĐ”, có tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng, là những đối tượng cần được can thiệp bằng thay đổi lối sống, luyện tập thể lưc, hoặc bằng thuốc để dự phòng , hoặc làm chậm tiến triển thành ĐTĐ thực sự (dự phòng cấp 1).
• Các công trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng được trình bày trong bài tổng quan này cho thấy: kiểm soát chặt glucose máu ở ĐTĐ typ-2 mới chẩn đoán có tác dụng giảm các nguy cơ bệnh vi mạch ĐTĐ, bệnh mạch máu lớn có hiệu quả nhưng chậm. Ở bệnh nhân ĐTĐ typ-2 mạn tính, kiểm soát glucose máu chặt chẽ làm giảm diễn tiến của bệnh vi mạch ĐTĐ, nhưng lợi thế trên bệnh mạch máu lớn không thấy rõ, thậm chí các biến chứng tim mạch vẫn tiến triển ngay cả khi nồng độ glucose đã trở về bình thường.
• Phát minh ra insulin là một phát minh vĩ đại, khoảng 100 năm trước đây. Từ insulin tụy động vật, đến insulin người nhờ kỹ thuật tái tổ hợp DNA, gần đây đã có rất nhiều loại insulin như insulin analog, tác dụng rất nhanh, insulin nền giải phóng từ từ không có đỉnh. Về tổng thể có insulin nhanh hoặc rất nhanh tiêm trước khi ăn, và insulin nền để kiểm soát insulin giữa các bữa ăn và khi đói, insulin hỗn hợp hay trộn sẵn bao gồm cả hai loại insulin dùng trước ăn và insulin nền. Phương tiện đưa thuốc vào từ bơm tiêm thông thường sang bút tiêm insulin, đã nâng cao hiệu quả điều trị. Mặc dầu các nhà sáng chế đã rất cố gắng sản xuất insulin để hít, uống nhưng vẫn chưa thành công.
• Các thuốc uống chưa bệnh ĐTĐ rất đa dạng, có hiệu quả, đáp ứng được cơ chế sinh bệnh ĐTĐ. Metformin và gliclazide là những thuốc nằm trong những thuốc thiết yếu, thuốc đã tồn tại trong lâm sàng gần 60 năm nay, kết quả điều trị vẫn rất ổn định. Các loại thuốc mới như nhóm incretin, và nhóm ức chế SGLT2, đây là những tác nhân mới, thêm những vũ khí cho các bác sỹ lựa chon. Tuy nhiên thời gian sử dụng còn ngắn, cần phải được theo dõi nhiều hơn nữa cả tác dụng có lợi và tác dụng không mong muốn.
• Các thuốc mới, đặc biệt ghép tụy, ghép tế bào đảo tụy, tế bào gốc, gene đang mở ra nhiều triển vọng điều trị bệnh ĐTĐ.

Một vài mốc chính về lịch sử  bệnh Đái tháo đường          

Mặc dù bệnh ĐTĐ đã được ghi nhận từ cổ xưa. Cơ chế bệnh sinh của bệnh chỉ được biết qua thực nghiệm vào khoảng năm 1900.  Năm 1889, Joseph von Mering và Oskar Minkowski đã xác định vai trò của tuyến tụy trong bệnh ĐTĐ, các tác giả này đã phát hiện những con chó bị lấy mất tuyến tụy sẽ phát sinh tất cả các dấu hiệu và triệu chứng bệnh ĐTĐ và chết sau thời gian ngắn. Năm 1910, Sir Edward Albert Sharpei – Schaferđã có nhận xét rằng, những người bị ĐTĐ thiếu một chất, chất này được tụy tạng tiết trong cuộc sống bình thường. Tác giả đặt tên cho chất đó là insulin, xuất phát từ tiếng Latin “insula” nghĩa là đảo (island), ý nói rằng insulin được tiết ra từ các tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy.

Vai trò nội tiết của tuyến tụy trong chuyển hóa và sự cần thiết ổn định của insulin vẫn chưa được sáng tỏ. Cho tới năm 1921, khi Sir Frederick Grant Banting và Charles Herbert Best lặp lại công trình của Von Mering và Minkowski, nghiên cứu sâu hơn, các tác giả này đã chứng minh họ có thể phục hồi lại sức khỏe cho những con chó bị ĐTĐ bằng cách tiêm cho chúng chất chiết xuất từ đảo Langerhan tuyến tụy lấy ra từ những con chó khỏe mạnh. Banting, Best và cộng sự (đặc biệt nhà hóa học Collip) đã tiến hành tinh chế hormon insulin từ tụy bò tại Trường đại học Toroto, Canada và đã áp dụng điều trị có hiệu quả bằng cách tiêm insulin. Bệnh nhân đầu tiên đã được điều trị vào năm 1922. Với thành tựu này, Banting và  giám đốc phòng nghiên cứu MacLeod đã được nhận giải thưởng Nobel về y học vào năm 1923. Từ đó phương pháp điều trị bệnh ĐTĐ bằng insulin đã nhanh chóng phổ biến khắp thế giới.

Năm 1936, Sir Harold Percival (Harry) Himsworth lần đầu tiên đưa ra phân loại giữa ĐTĐ týp 1 và týp 2 như hiện nay chúng ta đang sử dụng và đã có nhiều sửa đổi.

Năm 1936, H. C. Hagedorn sản xuất ra insulin tác dụng trong thời gian dài rất thuận lợi.

Năm 1942, M. Janbon nhấn mạnh tác dụng hạ đường huyết của một trong các sulfonamide chữa bệnh thương hàn. Lần đầu tiên phát minh ra sulfonylureas, một nhóm thuốc uống chữa bệnh ĐTĐ tồn tại cho tới ngày nay.

Năm 1943, Dunn, Sheehan, và MacLetchie phát minh phương pháp gây đái tháo đường thực nghiệm bằng alloxan.

Năm 1944, A. Loubatieres xác định cách tác động của một số thuốc uống hạ đường huyết.

Năm 1955, F. Sanger phát minh ra cấu trúc phân tử của insulin.

Năm 1957, G. Unger giới thiệu phenethyl biguanid vào trong công thức điều trị bệnh ĐTĐ.

Năm 1957, S. A Berson và R.Yallow định lượng nồng độ insulin huyết  tương bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ (radioimmunological methods). Với phát minh này, năm 1977 hai ông đã được nhận giải thưởng Nobel về y học.

Năm 1964, H. Zahn (Đức), Katsoyannis (Hoa Kỳ), và Niu Ching-i (Trung Quốc 1965) đã đôc lập phát minh và thành công tổng hợp insulin.

Năm 1967,  D. F. Steiner và P.Oyer biệt lập được proinsulin.

Năm 1969,  Mrs. D.G.Hodgkin phát minh cấu trúc 3 chiều của insulin lợn.

Năm 1980, Công ty kỹ thuật sinh học Genetech đã phát triển insulin người (human insulin). Insulin được biệt lập từ vi khuẩn đã được biến đổi về di truyền (genetically-altered bacteria) – vi khuẩn chứa gen người để tổng hợp insulin người, các vi khuẩn này sản xuất một số lượng lớn insulin, các nhà khoa học sau đó đã tinh chế insulin và phân phát để sử dụng cho bệnh nhân ĐTĐ. Cho tới bây giờ, rất nhiều loại insulin mới ra đời thuận lợi cho việc “bắt chước” về hoạt động sinh lý bình thường của insulin.

Năm 1988, Gerald Reavent tập hợp nhóm các rối loạn đi cùng thành một hội chứng, tác giả gọi là ” Hội chứng chuyển hóa” (metabolic syndrome).

Năm 2005 thuốc đầu tiên thuộc nhóm Glucagon-like-peptide-1 receptor agonist- Exenatide (Byetta/Bydureon) được FDA cấp phép bán trên thị trường, năm 2010 là Liraglutide (Victoza), năm 2016 là Lixisenatide (Lyxumia…).

Năm 2006,Sitagliptin, thúôc đầu tiên thuộc nhóm “Inhibitors of dipeptidyl peptidase – 4 (DPP-4 inhibitors) được FDAcấp phép, 2007 Vildagliptin được EMA cấp phép bán trên thị trường Châu Âu, Saxagliptin FDA 2009, Linagliptin FDA 2011…

Năm 2012, thuốc đầu tiên thuộc nhóm SGLT-2 inhibitors- Datagliflozin được EMA cấp phép và năm 2014 được FDA cấp phép. Năm 2013 được cả FDA và EMA cấp phép cho Canagliflozin. Cũng trong năm này Empagliflozin được FDA, EMA và Nhật cấp phép lưu hành.

Năm 1993, DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group) nghiên cứu tác dụng của điều trị tích cực đối với sự phát triển và tiến triển các biến chứng mạn tính ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1, mở đầu một loạt công trình lớn  nghiên cứu về các biến chứng liên quan đến bệnh ĐTĐ, đặc biệt biến chứng tim mạch, nghiên cứu các phương pháp điều trị tích cực để kéo dài và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh bệnh ĐTĐ, sẽ được trình bày sau đây như: UKPDS, STENO-2, ADVANCE, ACCORD, VADT , PROACTIVE, RECORD, SAVOR-TIMI, EXAMINE, TECOS, EMPA-REG, LEADER. Và nhiều công trình khác.

Dịch tễ bệnh Đái tháo đường

Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh.

Theo Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (IDF), năm 2015 toàn thế giới có 415 triệu người (trong độ tuổi 20-79) bị bệnh đái tháo đường (ĐTĐ), tương đương cứ 11 người có 1 người bị ĐTĐ, đến năm 2040 con số này sẽ là 642 triệu, tương đương cứ 10 người có 1 người bị ĐTĐ. Bên cạnh đó, cùng với việc tăng sử dụng thực phẩm không thích hợp, ít hoặc không hoạt động thể lực ở trẻ em, bệnh ĐTĐ type 2 đang có xu hướng tăng ở cả trẻ em, trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng. Bệnh ĐTĐ gây nên nhiều biến chứng nguy hiểm, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận, và cắt cụt chi. Nhưng điều khả quan là, có tới 70% trường hợp ĐTĐ type 2 có thể dự phòng hoặc làm chậm xuất hiện bệnh bằng tuân thủ lối sống lành mạnh, dinh dưỡng hợp lý và tăng cường luyện tập thể lực . Theo IDF (2015):10 nước và vùng lãnh thổ có tỷ lệ bệnh ĐTĐ cao nhất là: Trung quốc 109,6 triệu người, Ấn độ 69,2 triệu, Hoa kỳ 29,3 triệu, Brazil 14,3 triệu, Liên bang Nga 12,1 triệu, Mexico 11,5 triệu, Indonesia 10 triệu, Ả rập 7,8 triệu, Nhật bản 7,2triệu, Bangladesh 7,1 triệu.

10 nước có chi tiêu nhiều nhất cho bệnh ĐTĐ là : Hoa kỳ 320 tỷ USD, Trung quốc 51 tỷ USD, Đức 35 tỷ USD, Nhật 29 tỷ USD, Brazil 22 tỷ USD, Pháp 19 tỷ USD, Canada 17 tỷ USD, Liên bang Nga 14 tỷ USD, Anh 13 tỷ, và Ý 12 tỷ USD.

Ở Việt Nam, năm 1990 của thế kỷ trước, tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ là 1,1% (ở thành phố Hà nội), 2,25% (ở thành phố Hồ Chí Minh), 0,96% (thành phố Huế), thì nghiên cứu năm 2012 của Bệnh viện Nội tiết trung ương cho thấy: tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường trên toàn quốc ở người trưởng thành là 5.42%, tỷ lệ đái tháo đường chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 63.6%. Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose toàn quốc 7,3%, rối loạn glucose máu lúc đói toàn quốc 1,9% (năm 2003). Theo kết quả điều tra STEPwise về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là 4,1%, tiền ĐTĐ là 3,6%, trong đó tỷ lệ ĐTĐ được chẩn đoán là 31,1%, tỷ lệ ĐTĐ chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 69,9%. Trong số những người được chẩn đoán, tỷ lệ ĐTĐ được quản lý tại cơ sở y tế: 28,9, tỷ lệ ĐTĐ chưa được quản lý: 71,1%.

Những nghiên cứu tạo bước ngoặt trong nghiên cứu lâm sàng bệnh đái tháo đường.          

Nhiều nghiên cứu quan sát đã ghi nhận mối tương quan giữa nồng độ glucose máu với các biến chứng do bệnh ĐTĐ typ-2, nhưng người ta chưa biết rõ kiểm soát glucose máu có thật quan trọng hay không, đã có nhiều cuộc tranh luận về sự cần thiết kiểm soát glucose máu tích cực hay lỏng lẻo?, có 3 thử nghiệm đề cập tới vấn đề này, là những nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên đánh giá lợi ích giảm glucose máu trên tỷ lệ mắc hàng năm (incidence) của các biến chứng do ĐTĐ:

Nghiên cứu đầu tiên là UGDP (University Group Diabetes Program) công bố năm 1970, đã chứng minh không có lợi ích của việc kiểm soát glucose máu ở BN ĐTĐ typ-2 mới mắc. Trong nghiên cứu này chỉ có 200 BN trong mỗi nhóm điều trị, HbA1c chưa được sử dụng, dùng xét nghiệm glucose lúc đói để đánh giá khác biệt giữa điều trị tích cực và truyền thống . Thuốc sử dụng là tolbutamide (nhóm SU), và phenformin (nhóm biguanide), là hai thuốc hạ đường huyết. Kết luận chính rút ra từ UGDP là: hai thuốc này  (tolbutamide và phenformin) có tác dụng giảm glucose máu, nhưng là nguyên nhân tăng tử vong do tim mạch, nghi ngờ giảm glucose ở BN ĐTĐ typ-2 bằng các thuốc uống có thể có hại thực sự.!Hiện nay chúng ta đã rõ, tolbutamide thuốc nhóm sulphonylurea có tác dụng hạ glucose máu, nhưng hay gây nên cơn hạ đường huyết, vì không chọn lọc trên tim nên làm mất khả năng tiền thích nghi của tim, gây nên nhiều biến chứng trên tim. Phenformin thuốc đã không được lưu hành trong lâm sàng vì rất nhiều tác dụng phụ. Nghi ngờ của các tác giả và kết quả của nghiên cứu không cần bàn cãi.

Nghiên cứu thử nghiệm thứ haicủa Ohkubo Y, Kishikawa H et al (1995) được tiến hành tại Nhật bản ở BN ĐTĐ typ-2, là nghiên cứu nhỏ chỉ 110 BN, gầy đã cho thấy: Tiêm nhiều mũi insulin kiểm soát glucose tốt hơn (HbA1c= 7,1%) so với điều trị truyền thống (HbA1C=9,4%), giảm các biến chứng vi mạch do ĐTĐ, giảm các nguy cơ trong nghiên cứu này cũng có kết quả tương tự như trong nghiên cứu DCCT, điều đó ủng hộ cho ý kiến cho rằng: kiểm soát glucose máu là hết sức quan trọng cho ĐTĐ typ-1 và cả typ-2.

Nghiên cứu thứ ba trên BN ĐTĐ typ-2 là nghiên cứu thí điểm có tác dụng dẫn đường (pilot study) (Abraira.C, Colwell.J et al 1997) nghiên cứu ngẫu nhiên trên 153 BN ĐTĐ typ-2, nam giới, chia hai nhóm điều trị truyền thống và điều trị tích cực, mặc dầu HbA1C có khác biệt 2% giữa 2 nhóm, nhưng không có khác biệt có ý nghĩa giữa các biến cố tim mạch (khi điều chỉnh theo các đặc điểm ban đầu), thời gian theo dõi trong 27 tháng.

Như vậy các nghiên cứu trên cũng đã đưa ra một nhận xét, kiểm soát glucose máu, kể cả kiểm soát tích cưc có lợi hay không trên các biến cố tim mạch, vẫn chưa rõ.Trong thời gian này, song hành một công trình lớn nghiên cứutrên đối tượng bị bệnh ĐTĐ typ-1, nghiên cứu DCCT.

Nghiên cứu DCCT.

DCCT (The diabetes Control and Complications Trial) là nghiên cứu lâm sàng từ năm 1983 đến 1993, gồm 1.441 người tình nguyện, tuổi từ 13 đến 39, bị ĐTĐ typ-1, công trình được tiến hành ở 29 trung tâm y học ở Hoa kỳ và Canada, BN bị ĐTĐ ít  nhất 1 năm, nhưng không quá 15 năm, không có hoặc chỉ có triệu chứng sớm bệnh mắt do ĐTĐ. Nghiên cứu so sánh kiểm soát glucose máu truyền thống với kiểm soát chặt đối với các biến chứng bệnh ĐTĐ. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Giảm nguy cơ bệnh mắt 76%, bệnh thận 50% và bệnh thần kinh 60% (là các biến chứng vi mạch).

Saukhi kết thúc DCCT vào năm 1993, trên 90% BN đã tham gia trong nghiên cứu DCCT được tiếp tục đưa vào nghiên cứu trong công trình EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) để xác định tỷ lệ mắc hàng năm (incidence) và các yếu tố dư báo (predictors) các biến cố bệnh tim mạch như : Cơn tấn công tim, đột quỵ, hoặc cần phải phẫu thuật tim, và các biến chứng liên quan đến mắt, thận, thần kinh. Nghiên cứu EDIC cũng xác định tác dụng của kiểm soát glucose tích cực và thay đối lối sống. Kết quả cho thấy, kiểm soát glucose máu tích cực giảm bất kỳ nguy cơ nào tới 42% . Giảm 57% các nguy cơ bệnh tim mạch, cơn tấn công tim không tử vong, đột quỵ, hoặc tử vong do tim mạch. BN trong nhóm điều trị tích cực theo dõi trung bình 6,5 năm trong DCCT, 10 năm sau kết thúc DCCT, khi cả hai nhóm được điều trị, chăm sóc như nhau, lợi ích đối với tim khi được điều trị sớm rõ hơn. Hơn nữa, EDIC đã chứng minh lợi ích của kiểm soát chặt glucose máu đối với các biến chứng về mắt, thận, thần kinh được duy trì lâu dài sau khi DCCT kết thúc. Các tác giả gọi lợi ích lâu dài của kiểm soát chặt glucose máu là “trí nhớ chuyển hóa” (metabolic memory). Sau DCCT, nồng độ glucose máu trong nhóm điều trị tích cực tăng, nồng độ glucose nhóm điều trị truyền thống giảm, như vậy, nồng độ glucose bây giờ gần tương tự giữa hai nhóm.

Nghiên cứu DCCT (1983 đến 1993), sau đó là EDIC (1993-2003) đã cho những kết luận rất bổ ích đối với BN ĐTĐ typ-1, tuy nhiên, cũng xuất hiện câu hỏi  : nồng độ glucose đã giảm, nhưng các biến chứng vi mạch vẫn tiếp tục tăng, Tại sao vậy, có phải “trí nhớ chuyển hóa “ hay còn cơ chế nào khác?.

Với những công trình cơ bản đó, tiếp theo là một công trình rất lớn, theo dõi thời giandài, BN ĐTĐ typ-2 đã được hoàn thành- Nghiên cứu UKPDS.

Nghiên cứu UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study), gồm 5.102 BN ĐTĐ typ-2 mới được chẩn đoán, tiến hành ở 23 trung tâm của nước Anh, từ năm1977 đến 1991. BN được theo dõi trung bình suốt 10 năm để trả lời một số câu hỏi sau đây:

i/ Liệu điều trị tích cực bằng thuốc hạ glucose máu có giảm các biến cố tim mạch và bệnh vi mạch hay không ?

ii/ Liệu sử dụng các thuốc sulphonylurea khác nhau, metformin hoặc insulin có thành công hay không, BN ĐTĐ typ-2 có tăng HA được kiểm soát ngẫu nhiên HA chặt hoặc ít chặt hơn để xác định lợi ích về hạ HA và xác định liệu điều trị bằng  ACEi (Captopril) hoặc beta-blocker (atenolol) có hiệu quả hay không?

UKPDS đã có những kết luận rất quan trọng sau đây:

– Bệnh võng mạc, bệnh thận, có thể cả bệnh thần kinh đều có lợi khi kiểm soát tích cực hạ glucose máu khi đạt được HbA1c trung bình 7,0% so với 7,9% khi điều trị truyền thống. Tất cả các biến chứng vi mạch giảm 25%. Kết quả này đã xác định thêm:  tăng glucose máu là nguyên nhân hay là yếu tố tham gia chính đến các biến chứng này. Phân tích các dữ liệu dịch tễ học của UKPDS cho thấy có sự liên quan liên tục giữa nguy cơ các biến chứng vi mạch và nồng độ glucose máu, giảm 1% HbA1c (từ 7,9 xuống 7%) sẽ giảm 35% nguy cơ các biến chứng vi mạch.

– Kết quả NC cũng cho thấy, nguy cơ các biến chứng có thể giảm có ý nghĩa khi HbA1c < 7,0%. Không có bằng chứng về ngưỡng glucose máu đối với biến chứng vi mạch khi HbA1c trở về gần bình thường (> 6,2%). Kết quả này cũng đã xác nhận kết luân trước đây trong các nghiên cứu DCCT, the Stockholm diabetes intervention study và Japanese study.

– Tác dụng không có ý nghĩa về giảm glucose máu với các biến chứng tim mạch: giảm 16% (không có ý nghĩa p=0,052) nguy cơ liên quan đến nhồi máu cơ tim không tử vong và đột tử.

– Phân tích dịch tễ học cũng đã chứng minh liên quan liên tục giữa nguy cơ biến chứng tim mạch và glucose máu:  Cứ giảm mỗi một 1% HbA1c (từ 7,9 xuống 7%) sẽ giảm 25% tử vong liên quan với ĐTĐ, giảm 7% tất cả các nguyên nhân gây tử vong và giảm 18% NMCT tử vong và không tử vong. Một lần nữa, bằng chứng cho thấy không có ngưỡng glucose máu cho các biến chứng này khi nồng độ glucose gần bình thường.

– Tỷ lệ trung bình hàng năm cao nhất của các biến cố do hạ đường huyết là 2,3% BN năm trong số BN điều trị bằng insulin.

– Nghiên cứu cũng cho thấy giảm HA trung bình xuống đến 144/82mmHg sẽ giảm có ý nghĩa đột quỵ, tử vong liên quan với ĐTĐ, suy tim, biến chứng vi mạch và giảm thị lực.

– Liên quan liên tục giữa nguy cơ tất cả các kết cục và HA tâm thu, không có bằng chứng của ngưỡng đối với các biến chứng về HA tâm thu 130mmHg.

– Phân tích về dịch tễ học,  UKPDS cũng đã cho thấy các kết cục về tim mạch có liên quan chặt  với tăng glucose máu theo cách giống như liên quan với các biến chứng vi mạch với tăng glucose huyết. Tuy nhiên, UKPDS đã không chứng minh được một cách rõ ràng rằng điều trị tích cực để hạ glucose máu sẽ giảm nguy cơ các biến chứng tim mạch so với điều trị truyền thống. Như vậy vai trò của kiểm soát tăng glucose máu trong biến chứng tim mạch vẫn còn chưa rõ.

Khi UKPDS giai đoạn một (1977- 1997) kết thúc, nghiên cứu được tiếp tục giai đoạn hai (1997- 2007).

Trong giai đoạn này, phân tích 3277 BN tiếp tục được theo dõi 5 năm tiếp trong số 4209 BN được can thiệp tích cực, hoặc truyền thống trong vòng 10 năm trước. Nhóm 3277 đối tượng này không can thiệp mà quản lý BN theo câu hỏi, tất cả BN từ năm thứ 6 đến năm thứ 10 được đánh giá thông qua các câu hỏi. Sau năm đầu tiên, mất sự khác nhau về HbA1c giữa hai nhóm. Ở nhóm điều trị bằng sulphonylurea – insulin, giảm nguy cơ tương đối kéo dài đến 10 năm: 9% (p=0,04) đối với bất kỳ kết cục nào liên quan với ĐTĐ. 24% (p=0,001) đối với bệnh vi mạch. 15% (p=0,01) đối với NMCT và 13% (p=0,007) đối với tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Trong nhóm điều trị bằng metformin, giảm nguy cơ có ý nghĩa ổn định đối với:  bất kỳ kết cục nào liên quan với bệnh ĐTĐ 21% (p=0,01), NMCT 33% (p= 0,005), tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào  27% (p=0,002). Như vậy có thể kết luận rằng, mặc dầu mất rất sớm sự khác biệt về glucose máu, tiếp tục giảm nguy cơ bệnh vi mạch và giảm các nguy cơ một cách rõ rệt NMCT và tử vong bất kỳ nguyên nhân nào quan sát thấy trong suốt 10 năm sau thử nghiệm. Lợi ích liên tục sau điều trị bằng metformin rõ nhất trong số BN thừa cân. Hiệu quả có lợi kiểm soát tích cực sớm  đối với sự phát triển sau đó các biến chứng bệnh ĐTĐ được các nhà nghiên cứu UKPDS gọi là “hiệu ứng kế thừa” (legacy effect).

Như vậy cả DCCT và UKPDS đều có những kết luân hết sức lý thú, đó là: Kiểm soát tốt glucose máu càng sớm càng giảm được các biến chứng mạch máu, trước hết là biến chứng vi mạch. Kết quả này còn duy trì ngay cả sau khi không còn can thiệp như ban đầu (legacy effect, metabolic memory). Giải thích cho vấn đề này có nhiều thuyết, tuy nhiên, thuyết phục nhất là thuyết về stress oxy hóa của Nishikawa T, Brownlee M et al. (Nature 2000;404(6779):787-90), cho rằng, tăng nồng độ glucose trong máu đưa đến sản xuất quá mức superoxide trong ty lạp thể (mitochondria), glucose không chuyển hóa vào chu trình Kreb, mà đi theo những đường ngược lại: đường polyol, đường hexosamin, đường proteinkinase C, đặc biệt đường  tạo nên AGEs gây nên nhiều biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ. Tích lũy AGEs kéo dài trong nhiều năm có thể là một trong những yếu tố quan trọng về trí nhớ chuyển hóa, vai trò của AGEs trong quá trình tiến triển biến chứng bệnh ĐTĐ đã được đề cập rất nhiều trong những thập niên gần đây. AGEs tác động trực tiếp để kích thích các protein liên kết chéo tồn tại lâu dài như collagen, khởi động quá trình cứng mạch máu (vascular stiffness), và như vậy sẽ làm thay đổi cấu trúc và chức năng mạch máu. AGEs cũng có thể tương tác với những protein nhất định để cảm ứng những tín hiệu trong tế bào làm tăng stress oxy hóa và tạo nên những cytokines quan trọng tiền viêm và gây vữa xơ động mạch (proinflammatory and prosclerotic cytokines). Biến đổi các protein trong ty lạp thể do AGEs có thể không hồi phục, làm giảm chức năng ty lạp thể do tạo quá nhiều reactive oxygen species (ROS).

Một thuyết khác về cơ chế “trí nhớ chuyển hóa” (metabolic memory) cho rằng, stress oxy hóa tồn tại sau khi nồng độ glucose đã trở về bình thường là do hoạt hóa trong thời gian dài những thay đổi epigenetic trong vùng khởi động (promoter region) của các marker viêm chìa khóa do những tác đông nhất thời (transient spikes) ở chuột thực nghiệm.

Năm 2003 kết thúc một công trình nghiên cứu với số đối tượng không lớn, nhưng lại có giá trị thực tiễn rất cao trong điều trị bệnh ĐTĐ, đó là nghiên cứu STENO-2 tại Đan Mạch.

Nghiên cứu STENO-2 (Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type2 Diabetes) – 2003.

Trong nghiên cứu này, các tác giả so sánh hiệu quả về can thiệp tích cực, đa yếu tố, đạt chuẩn với điều trị truyền thống trên các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được của bệnh tim mạch ở BN ĐTĐ typ-2 và microalbumin niệu. Nghiên cứu song song các thành phần trong kết cục thứ nhất: Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, tái tưới mạch (revascularization), cắt đoạn chi. Trong số 315 BN  thích hợp,chọn được 160BN đủ tiêu chuẩn nghiên cứu, chọn ngẫu nhiên 80 BN điều trị truyền thống theo khuyến cáo của quốc gia Đan mạch, và 80 BN còn lại được điều trị tích cực bằng insulin, từng bước bổ sung về thay đổi lối sống, các thuốc hạ glucose máu, tăng HA, rối loạn lipid máu và microalbumin niệu, đồng thời đề phòng thứ cấp bệnh tim mạch bằng aspirin

Tuổi trung bình BN nghiên cứu là 55,1, thời gian theo dõi trunh bình 7,8 năm. Kết quả cho thấy: Giảm HbA1c, HA tâm thu và tâm trương, nồng độ cholesterol và triglyceride khi đói, nồng độ bài xuất albumin niệu đều cao hơn có ý nghĩa ở nhóm điều trị tích cực so với nhóm điều trị truyền thống. Nhóm điều trị tích cực giảm nguy cơ bệnh tim mạch với HR 0,47 (95% CI 0,24-0,73), Bệnh thận HR 0,39 (95% CI 0,17-0,87), bệnh võng mạc HR 0,42 (95% CI 0,21-0,86), bệnh thần kinh tự động (autonomic neuropathy) HR 0,37 95% CI 0,18- 0,79).

.  Nghiên cứu còn được kéo dài thêm 5,5 năm và 8,1 năm, tổng cộng 21 năm cho kết quả hết sức có giá trị về giảm các biến cố tim mạch và microalbumin niệu. Bài học rút ra từ STENO-2 là:Điều trị tích cực HA, rối loạn lipid  máu, tăng glucose huyết, cùng với thay đổi lối sống , gliclazide và metformin ± insulin làm giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch, như kiểm soát glucose máu tích cựclàm giảm – Biến chứng mạch máu nhỏ – Bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim.  Mục tiêu HbA1c 6.5 – 7% vẫn phù hợp đa số bệnh nhân. Mục tiêu HbA1c phù hợp nên tùy theo đặc điểm và bệnh lý của từng bệnh nhân. Có thể đạt được mục tiêu kiểm soát tốt glucose máu bằng phối hợp nhiều thuốc.

Sau nghiên cứu STENO-2, năm 2009, Ralph A.DeFronzo đã đăng tải trên tạp chí Diabetes bài “From triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabets mellitus” nêu 8 yếu tố tham gia vào cơ chế sinh bệnh ĐTĐ (giảm tiết insulin, tăng tiết glucagon, tăng sản xuất glucose tại gan, giảm hiệu ứng incretin, tăng phân giải lipid (lipolysis), giảm hấp thụ glucose tại cơ, tăng tái hấp thu glucose tại thận, và rối loạn chức năng dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter) và đưa ra 3 khuyến cáo; i/ Muốn điều trị hiệu quả bệnh ĐTĐ typ-2 cần phải phối hợp nhiều loại thuốc để điều chỉnh nhiều yếu tố tham gia trong cơ chế sinh bệnh ĐTĐ typ-2. ii/ Mục tiêu điều trị không chỉ đơn thuần giảm HbA1c. iii/ Phải điều trị sớm, càng sớm càng tốt.  Mở ra giai đoạn điều trị toàn diện, sớm, tích cực đối với bệnh ĐTĐ typ-2 để ngăn chặn, hạn chế biến chứng do bệnh này gây nên.

Sau UKPDS là một loạt các công trình lớn, với số lượng BN nhiều, BN lớn tuổi, đã bị ĐTĐ lâu năm, có nhiều biến chứng tim mạch, thời gian theo dõi lâu, các chỉ tiêu theo dõi, đánh giá phong phú, đó là các công trình  ADVANCE, ADVANCE-ON và ACCORD STUDY.

ADVANCE là nghiên cứu lớn sau UKPDS, đối tượng là bệnh nhân ĐTĐ typ-2 bị bệnh đã lâu (được chẩn đoán bệnh ĐTĐ khoảng 8 năm), có nhiều biến chứng do ĐTĐ gây nên để giải quyết 2 câu hỏi sau đây:

i/ Liệu hạ HA thấp, thậm chí rất thấp ở một số BN bị ĐTĐ, những người có kiểm soát HA hoàn toàn tốt có làm chocác biến chứng ít hơn không?, đây là mảng can thiệp HA trong NC ADVANCE. Kết quả cho thấy: Preterax làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong toàn bộ 14%, giảm nguy cơ tử vong tim mạch 18%, giảm 14% có ý nghiã thống kê toàn bộ các biến cố mạch vành và 21% các biến cố về thận.

ii/  Liệu kiểm soát chặt glucose máu có làm giảm các biến chứng do ĐTĐ? Để kiểm soát glucose máu sử dụng sulphonylurea (gliclazide-diamicron) kết hợp với các thuốc hạ đường huyết khác nếu cần. Kết quả nghiên cứu cho thấy, kiểm soát glucose máu chặt hơn đề phòng các biến chứng nghiêm trọng bệnh ĐTĐ, HbA1c ≤ 6,5% là an toàn. Thực tế, kiểm soát chặt hơn sẽ giảm có ý nghĩa thống kê 10% tất cả các  biến chứng nghiêm trọng bệnh ĐTĐ, giảm 21% bệnh thận, 30% phát triển macroalbumin niệu. Cuối cùng, kiểm soát glucose máu tích cực, liên tục chứng minh giảm nguy cơ tử vong tim mạch. ADVANCE  đã khẳng định các lợi ích của kiểm soát kết hợp glucose máu và huyết áp.

Cũng như UKPDS, ADVANCE không tìm thấy giá trị giới hạn dưới của cả hai thông số (glucose và HbA1c) đối với lợi ích có được.

ADVANCE-ON trial để đánh giá duy trì HA thấp hơn khi điều trị phối hợp ACEi và thuốc lợi tiểu trên tỷ lệ tử vong và biến cố mạch máu lớn trong số BN trong ADVANCE, và tác dụng lâu dài kiểm soát glucose máu tích cực bằng gliclazide MR cũng như các loại thuốc phối hợp khác để đạt mục tiêu HbA1C ≤ 6,5% so với điều trị truyền thống kiểm soát ít chặt hơn. Kết quả cho thấy, khi HA duy trì dưới 140/80mmHg bằng preterax trong thời gian 4,3 năm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong, mặc dầu có giảm chút ít 6 năm sao đó, cụ thể, giảm tử vong toàn bộ 9%, giảm tỷ lệ tử vong tim mạch 12%.

Đây là nghiên cứu đầu tiên chứng minh một cách rõ ràng mở rộng lợi ích sau thử nghiệm về điều trị hạ HA trên tử vong toàn phần và tử vong tim mạch ở BN ĐTĐ typ-2, cũng như khởi trị sớm preterax sau khi được chẩn đoán, khẳng định các lợi ích của kiểm soát kết hợp glucose máu và huyết áp. Nghiên cứu ADVANCE cũng đã chứng minh các lợi ích của phối hợp perindoprin/indapamide trong các giai đoạn của bệnh thận mạn tính với cải thiện kiểm soát glucose máu bằng Gliclazide MR mang lại lợi ích đối với bệnh thận do ĐTĐ.

ACCORD thiết kế để xác định nếu đích kiểm soát glucose HbA1c < 6% (kiểm soát rất chặt) có giảm được các biến cố tim mạch so với HbA1c từ 7-7,9% ở BN có độ tuổi trung bình và lớn tuổi bị ĐTĐ typ-2, đã có bệnh tim mạch, hoặc có các yếu tố tim mạch bổ sung đã được xác định. Những nghiên cứu trước đó đã cho thấy, mức độ HbA1c có liên quan với các biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ typ-2. Một năm sau khi tiến hành nghiên cứu, HbA1c = 6,4% nhóm điều trị tích cực, và 7,5% nhóm điều trị truyền thống, sau 3,5 năm, nhóm điều trị tích cực đã tăng tỷ lệ tử vong và giảm không có ý nghĩa thống kê các biến cố tim mạch chính khi so sánh với nhóm điều trị truyền thống, do vậy nhóm điều trị tích cực đã phải ngừng sau 3,5 năm  theo dõi. Đã ghi nhận tăng những cơn hạ đường huyết và tăng cân ở nhóm này. Tuy nhiên, đây cũng chỉ là một nhóm nhỏ trong triệu triệu người bị ĐTĐ,nên việc giảm tích cực glucose máu trên các bệnh nhân ĐTĐ lâu ngày đòi hỏi thầy thuốc cân nhắc khi chỉ định các loại thuốc.

Như vậy, các nghiên cứu trên đã chứng minh kiểm soát glucose máu tích cực ở BN ĐTĐ typ-2 làm giảm tiến triển bệnh vi mạch, nhưng tác dụng trên các biến chứng mạch máu lớn còn chưa rõ. Trong  các nghiên cứu dịch tễ học, liên quan giữa kiểm soát glucose và bệnh tim mạch không ổn định, một số công trình khác tiến hành trong thời gian ngắn, cỡ mẫu nhỏ cũng ghi nhận có lợi hoặc bất lợị. Nghiên cứu ADVANCE và ACCORD ghi nhận không giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch khi kiểm soát tích cực glucose máu, ACCORD còn phải ngừng sau 3,5 năm theo dõi nghiên cứu vì tăng tỷ lệ tử vong ở nhóm kiểm soát tích cực. Ra đời công trình nghiên cứu VADT mục đích là so sánh hiệu quả của việc kiểm soát glucose máu tích cực và truyền thống đối với các biến cố tim mạch.

Nghiên cứu VADT (Blood pressure and cardiovascular disease risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial).

Nghiên cứu ngẫu hiên ở 1791 cựu chiến binh, độ tuổi trung bình 60,4 tuổi, kiểm soát glucose chưa tốt (suboptimal), các yếu tố nguy cơ tim mạch khác được điều trị thống nhất, thời giantrung bình phát hiện bệnh 11,5 năm, 40% BN đã có bệnh tim mạch. Các biến cố tim mạch chính : nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do tim mạch, suy tim ứ huyết, phẫu thuật các bệnh mạch máu, bệnh mạch vành không phẫu thuật, cắt đoạn chi do hoại tử thiếu máu.

Kết quả cho thấy: Thời gian theo dõi trung bình 5,6 năm, HbA1c trung bình 8,4% nhóm điều trị truyền thống, 6,9% nhóm điều trị tích cực. Kết cục chính xẩy ra ở 264 BN điều trị  truyền thống, 235 BN nhóm điều trị tích cực (HR nhóm điều trị tích cực 0,88.95% CI 0,74-1,05, p=0,14). Không có sự khác biệt thống kê giữa 2 nhóm trong bất kỳ thành phần nào của kết cục chính hoặc tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào (HR 1,07 .95% CI 0,81-1,42 p=0,62). Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về các biến chứng vi mạch. Tỷ lệ các biến cố không mong muốn chủ yếu là hạ glucose máu 17,6% nhóm điều trị truyền thống, 24,1% nhóm điều trị tích cực. Kết luận của công trình nghiên cứu này là: Kiểm soát glucose tích cực ở BN ĐTĐ typ-2 hay kiểm soát glucose máu kém không mang lại hiệu quả có ý nghĩa về tỷ lệ các biến cố tim mạch chính, tử  vong hoặc các biến cố vi mạch, ngoại trừ có cải thiện tiến triển albumin niệu (p=0,01).

Như vậy, Tất cả các công trình về bệnh ĐTĐ đã trình bày trên đây cho thấy: kiểm soát tích cực glucose máu là biện pháp quan trọng trong điều trị bệnh ĐTĐ, giảm nguy cơ các biến chứng mạch máu, đặc biệt biến chứng vi mạch, điều trị càng sớm càng giảm được các biến chứng. Đối với bệnh mạch máu lớn, có bằng chứng về lợi ích kiểm soát tích cực về bệnh tim mạch, NMCT không tử vong, bệnh mạch vành. Nhưng nhận định không thống nhất về lợi ích kiểm soát glucose tích cực với đột quỵ, tử vong do mọi nguyên nhân tim mạch, hoặc tử vong do mọi nguyên nhân. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cũng cho thấy, mất rất sớm sự khác biệt về glucose máu, tiếp tục giảm nguy cơ không những đối với bệnh vi mạch, mà còn giảm các nguy cơ một cách rõ rệt NMCT và tử vong bất kỳ nguyên nhân nào quan sát thấy trong suốt 10 năm sau thử nghiệm.

Rosiglitazone và các nghiên cứu sau Rosiglitazone.     

Rosiglitazone được FDA cấp phép năm 1999, EMA năm 2000, có tác dụng tăng tác động của insulin mà không kích thích tiêt insulin, có tác dụng giảm glucose máu, insulin và triglyceride trong sinh vật thực nghiệm kháng insulin. Rosiglitazone cải thiện hấp thu glucose do tác dụng của insulin trong tổ chức ngoại vi kháng insulin, thông qua hoạt hóa protein  GLUT-4. Trên lâm sàng , tình trạng kiểm soát glucose rất ổn định. Tuy nhiên, Vào tháng 5/2007, Steve Nissen đã tiến hành phân tích tổng hợp 42 công trình trên lâm sàng điều trị bằng  rosiglitazone, thời gian điều trị trung bình 6 tháng, tổng số 14.237 BN, hầu hết trong số BN này được so sánh Avandia với placebo, đã chứng minh rằng Avandia có liên quan đến tăng nguy cơ các biến cố thiếu máu cơ tim cục bộ như: cơn đau thắt ngực hoặc NMCT (tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim lên 1,43 lần (95% ,CI 1,03 đến 1,98; P = 0,03); Nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch tăng 1,64 (95% ,CI từ 0,98 đến 2,74, P = 0,06). Tuy nhiên,có ba nghiên cứu khác, thời giantrung bình 41 tháng, tổng số BN 14.067, so sánh Avandia với một số thuốc uống hạ đường huyết khác hoặc placebo đã không xác nhận hoặc đã loại trừ những nguy cơ này, trong tổng số liệu nghiên cứu, số liệu về nguy cơ thiếu máu cơ tim không được xác định.

Vì những kết luân chưa thống nhất đó, tháng 12 năm 2008 FDA đã đưa ra hướng dẫn với tiêu đề:“Đái tháo đường – Đánh giá nguy cơ tim mạch ở các liệu pháp mới trong điều trị ĐTĐ typ 2”, phác thảo các tiêu chí chính để đánh giá an toàn tim mạch trước và sau cấp phép các thuốc ĐTĐ mớiĐặc biệt, hướng dẫn các nhà tài trợ phác thảo các tiêu chí chính để đánh giá an toàn tim mạch trước và sau cấp phép tất cả các thuốc ĐTĐ mới, như:nghiên cứu phải tiến hành từ pha 2-4, số lượng BN nghiên cứu phải hàng ngàn đên hang chục ngàn, BN đã bị ĐTĐ từ lâu, lớn tuổi, có bệnh lý tim mạch, đã và đang được điều trị nhiều loại thuốc khác nhau. Thời gian tiến hành nghiên cứu phải vài năm. Dựa trên tỷ số nguy cơ (HR) là 1.8 trước cấp phép và 1.3 sau cấp phép. Một loạt thuốc được cấp phép, xuất hiện sau 2008 như nhóm DPP-4 inhibitor, GLP-1 receptor Agonist, SGLT-2 inhibitor… đều được tiến hành theo chỉ dẫn này, ví dụ:

Nghiên cứu Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome (EXAMINE) nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, tiến cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh alogliptin với placebo để đánh giá kết cục tim mạch trên 5380 BN ĐTĐ typ-2  được xác định có biến cố hội chứng mạch vành cấp, HbA1c lúc vào NC là 8%, thời gian trung bình bị ĐTĐ typ-2 trước khi vào NC tương đương (7,1 năm nhóm alogliptin vs 7,3 nhóm placebo).

Nghiên cứu Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, pha 4, so sánh saxagliptin  với placebo với 16.492 BN ĐTĐ typ-2, có tiền sử bệnh tim mạch,hoặc nhiều yếu tố nguy cơ bệnh mạch máu. HbA1c trung bình lúc vào nghiên cứu là 8%, thời gian bị bệnh ĐTĐ trung bình 10,3 năm cho cả hai nhóm.

Nghiên cứu The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (TECOS), nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh cặp đôi giữa sitagliptin với placebo ở 14.000 BN ĐTĐ typ-2, đồng thời có bệnh tim mạch.

Cả 3 nghiên cứu này đều cho thấy: An toàn tim mạch đối với 3 loại thuốc trong nhóm DPP-4 inhibitors  (alogliptin, saxagliptin và sitagliptin) đều không kém, nhưng cũng không hơn nhóm placebo về tiêu chí chính, tương tự đối với các tiêu chí phụ liên quan với các bệnh lý đã có trước cũng không hơn, không kém placebo, ngoại trừ suy tim phải nhập viện (nguy cơ nhập viện  trong nghiên cứu EXAMINE:  HR. 1,07,95%. CI 0,79-1,46. Nghiên cứu TICOS: HR. 1,00 95%, CI 0,83-1,20, nghiên cứu SAVOR-TIMI 53: HR.1,27. 95%. CI1,07-1,51. Riêng nghiên cứu TECOS không tăng nguy cơ nhập viện do suy tim: HR. 1,00; 95% CI 0,83-1,20.

Công trình nghiên cứu gần đây EMPA-REG (2015) nghiên cứu tác dụng của Empagliflozin, một thuốc trong nhóm ức chế SGLT2 đối với kiểm sóat glucose máu và biến cố tim mạch, Thời gian theo dõi trung bình 3,1 năm. Các kết cục thứ nhất gồm: Tử vong do tim mạch, NMCT không tử vong, hoặc đột quỵ không tử vong. Kết cục thứ hai gồm các kết cục thứ nhất cộng thêm nhập viện do đau thắt ngực không ổn định. So sánh giữa hai nhóm điều trị liều 10 hoặc 25mg empagliflozin, hoặc placebo. Kết quả cho thấy, khác biệt không có ý nghĩa giữa các nhóm về tỷ lệ nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ, nhưng nhóm điều trị bằng Empagliflozin có tỷ lệ thấp hơn có ý nghĩa về tử vong do tim mạch (3,7% vs 5,9% nhóm placebo), giảm nguy cơ tương đối 38%). Nhập viện do suy tim (2,7% vs 4,1%, giảm nguy cơ tương đối 35%) và chết do mọi nguyên nhân (5,7% vs 8,3%, giảm nguy cơ tương đối 32%). Khác biệt không có ý nghĩa giữa các kết cục chính trong thành phần trong kết cục thứ hai (p=0,08).

Nghiên cứu LEADER – the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial (2016). Công trình được tiến hành trên 9340 BN, chọn ngẫu nhiên, theo dõi trung bình 3,8 năm. Kết quả cho thấy: kết cục thứ nhất găp ở 13,0% nhóm điều trị liraglutide so với nhóm placebo (HR 0,87. 95%. CI 0,78-0,97, p < 0,001), Tử vong do tim mạch xẩy ra ít hơn ở nhóm liraglutide 4,7% vs nhóm placebo 6,0% (HR 0,78. 95%.CI.0,66-0,93, p=0,007). Tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào cũng thấp hơn ở nhóm liraglutide 8,2% vs 9,6% nhóm placebo (HR 0,85, 95%, CI. 0,74-0,97, p=0,02). Tỷ lệ NMCT không tử vong, đột quỵ không tử vong, và tỷ lệ nhập viện do suy tim thấp hơn không có ý nghĩa ở nhóm liraglutide so với nhóm placebo. Tác dụng phụ thường gặp nhất để phải ngừng điều trị ở nhóm liraglutide là rối loạn tiêu hóa. Tỷ lệ viêm tụy thấp hơn không có ý nghĩa trong nhóm liraglutide so với nhóm placebo. Rõ ràng, ở BN ĐTĐ typ-2 tỷ lệ các biến cố tim mạch thấp hơn khi điều trị bằng liraglutide so với nhóm chứng.

Như vậy, EMPA-REG nghiên cứu về empagliflozin, là một SGLT-2 inhibitor, LEADER nghiên cứu về liraglutide (glucagon-like peptide 1 analogue),hai thuốc này làm giảm có ý nghĩa các thành phần trong kết cục thứ nhất (tử vong do tim mạch, đột quỵ không tử vong, và NMCT không tử vong) ở BN ĐTĐ typ-2, và nguy cơ tim mạch cao (ARR 1.6%). Nhập viên do suy tim  và tất cả các nguyên nhân tử vong cũng giảm có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, thời gian phát huy tác dụng trong nghiên cứu EMPA-REG xẩy ra nhanh hơn LEADER, vì vậy các tác giả NC cho rằng, tác dụng có lợi của empagliflozin có thể do những thay đổi về huyết động hơn là biến đổi về tiến triển bệnh vữa xơ. Dựa trên cơ sở hai nghiên cứu lớn này, Khuyến cáo của ADA 2017 khuyên xem xét bổ sung Empagliflozin hoặc liraglutide điều trị cho những BN ĐTĐ đã được xác định có bệnh tim mạch để giảm nguy cơ tử vong, tác dụng này không có ở các nghiên cứu thuộc nhóm DPP4-inhibitors.

Tóm lại:

• Từ những hiểu biết đầu tiên về bệnh ĐTĐ, cho rằng bệnh ĐTĐ là do tăng glucose trong máu, do thiếu hormone insulin được tiết ra từ tuyến tụy, đến xác định vai trò kháng insulin – suy chức năng tiết insulin của tuyến tụy, đến xác định bệnh ĐTĐ là bệnh “đa yếu tố”. Muốn điều trị hiệu quả bệnh ĐTĐ typ-2 cần phải phối hợp nhiều loại thuốc để điều chỉnh nhiều yếu tố tham gia trong cơ chế sinh bệnh ĐTĐ typ-2. Mục tiêu điều trị không chỉ đơn thuần giảm HbA1c. Phải điều trị sớm ngay từ đầu.
• Từ chỗ bệnh ĐTĐ typ-2 là bệnh của các nước phát triển, bệnh của người giàu, tới nay, bệnh ĐTĐ typ-2 là bệnh đang phát triển mạnh ở các nước đang phát triển, bệnh của người nghèo, có học vấn thấp.
• Phân loại bệnh ĐTĐ trước đây : Bệnh ĐTĐ gầy, béo. Bệnh ĐTĐ phụ thuộc insulin, ĐTĐ không phụ thuộc insulin, và hiện nay là ĐTĐ typ-1, ĐTĐ typ-2. Tuy nhiên, ngày càng khó rạch ròi giữa ĐTĐ typ-1 và typ-2, vì ĐTĐ typ-2 có thể gặp ở tuổi trẻ, vị thành niên.
• Một tình trạng trước đây được gọi là “ĐTĐ dưới lâm sàng, ĐTĐ sinh hóa”, nay được định danh là tình trạng “Tiền ĐTĐ”, có tiêu chuẩn chẩn đoán rõ rang, là những đối tượng cần được can thiệp bằng thay đổi lối sống, luyện tập thể lưc, hoặc bằng thuốc để dự phòng , hoặc làm chậm thiến triển thành ĐTĐ thực sự (dự phòng cấp 1).
• Các công trình nghiên cứu và thực nghiệm lâm sàng đã trình bày trong bài tổng quan này cho thấy: kiểm soát chặt glucose máu có tác dụng giảm các nguy cơ bệnh tim mạch do bệnh ĐTĐ gây nên, kiểm soát tốt càng sớm thì các biến chứng tim mạch về sau càng giảm, và ngược lại, có vẻ như, cải thiện sớm, tốt chủ yếu là bệnh vi mạch, bệnh mạch máu lớn có hiệu quả nhưng chậm, thậm chí các biến chứng tim mạch vẫn tiến triển ngay cả khi nồng độ glucose đã trở về bình thường.
• Phát minh ra insulin là một phát minh vĩ đại 100 năm trước đây. Từ insulin tụy động vật, đến insulin người, insulin tái tổ hợp, và gần đây là insulin analogous, insulin tác dụng nhanh, rất nhanh, insulin nền giải phóng từ từ không có đỉnh, Insulin hỗn hợp, trộn sẵn. Phương tiện đưa thuốc vào từ bơm tiêm thông thường sang bút tiêm insulin, đã nâng cao hiệu quả điều trị. Mặc dầu các nhà sang chế đã rất cố gắng sản xuất insulin để hít, uống nhưng vẫn chưa thành công.
• Các thuốc uống chưa bệnh ĐTĐ rất đa dạng, có hiệu quả, đáp ứng được cơ chế sinh bệnh ĐTĐ. Metformin và gliclazide là những thuốc nằm trong những thuốc thiết yếu, thuốc đã tồn tại trong lâm sàng gần 60 năm nay, kết quả điều trị vẫn rất ổn định. Các loại thuốc mới như nhóm incretin, và nhóm ức chế SGLT2, đây là những tác nhân mới, thêm những vũ khí cho các bác sỹ lựa chon. Tuy nhiên thời gian sử dụng còn ngắn, cần phải được theo dõi nhiều hơn nữa cả tác dụng có lợi và tác dụng không mong muốn.

Dự phòng bệnh Đái tháo đường.   

Năm 1936, Sir Harold Percival (Harry) Himsworth lần đầu tiên đưa ra phân loại giữa ĐTĐ týp 1 và týp 2 như hiện nay chúng ta đang sử dụng và đã có nhiều sửa đổi.

Những năm thập niên 70 thế kỷ trước, tồn tại khái niệm “ĐTĐ sinh hóa, ĐTĐ tiền lâm sàng”, nghĩa là có tăng nồng độ glucose máu chưa đến mức độ chẩn đoán bệnh ĐTĐ và cũng chưa có triệu chứng trên lâm sàng.

Năm 2003, Hội đồng chuyên gia về chẩn đoán và phân loại bệnh ĐTĐ (Diabetes care 26:3160-3167, 2003) ghi nhận một nhóm trung gian của những đối tượng có rối loạn glucose lúc đói (IGF), hay rối loạn dung nạp glucose (IGT), nồng độ glucose không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ, nhưng cao hơn bình thường. Nhóm người này được xếp loại “Tiền đái tháo đường”, là một phần trong phân loại bệnh ĐTĐ hiện nay.

Những công trình nghiên cứu về dự phòng bệnh ĐTĐ ở giai đoạn này như: Da Qing Trung quốc (1997), DPP (2002), TRIPOD (2002), DREAM (2008)… đều ghi nhận, can thiệp vào giai đoạn tiền ĐTĐ bằng thay đổi lối sống, luyện tập thể lực, hoặc bằng thuốc, có thể đề phòng, hoặc làm chậm xuất hiện bệnh ĐTĐ.

Hiện nay, hầu như tất cả các khuyến cáo về bệnh ĐTĐ của các quốc gia trên thế giới đều nhấn mạnh vai trò tư vấn cho người bệnh ngay từ ngày đầu tiên phát hiện bệnh ĐTĐ, và người bệnh tự quản lý bệnh của mình là một khâu quan trọng trong quá trình điều trị bệnh ĐTĐ.

Chúng ta đã làm được gì ?

• Chương trình phòng chống bệnh ĐTĐ quốc gia
• Tuyên truyền sâu rộng thường xuyên trên các phương tiện thông tin đại chúng về căn bệnh thế kỷ này
• Thành lập các Bệnh viện chuyên nghành Nội tiết – Chuyển hóa – ĐTĐ Trung ương và ở một số tỉnh thành trong cả nước. Các khoa Nội tiết- Chuyển hóa – ĐTĐ các bệnh viện Trung ương và các tỉnh.
• Bộ môn, hoặc các Tổ Bộ môn chuyên nghành Nội tiết tại các trường Đại học Y trong cả nước.
• Hội nội tiết ĐTĐ Việt Nam, với tư cách là Hội chuyên nghành đã đóng góp rất nhiều trong sự nghiệp phát triển chuyên nghành Nội tiết – Chuyển hóa – ĐTĐ ở Việt Nam, tham gia đào tạo các cán bộ chuyên sâu, Tiến sỹ về Nội tiết cùng với các trường đại học, hợp tác quốc tế về đào tạo và nghiên cứu khoa học. Hội Nội tiết ĐTĐ Việt Nam đang có một đội ngũ các cán bộ chuyên ngành có uy tín: 3 Giáo sư, 8 Phó Giáo sư, rất nhiều Tiến sỹ, thạc sỹ.

Triển vọng, tương lai đối với bệnh ĐTĐ. 

• Bệnh ĐTĐ không ngừng gia tăng kể cả đái tháo đường typ-1, đặc biệt ĐTĐ typ-2, đã trở thành bệnh dịch không lây, gánh nặng và là thách thức nhân loại trong thế kỷ 21 này. Làm thế nào để mọi người dân hiểu biết nhiều hơn, sâu hơn về bệnh, tổ chức mạng lưới y tế từ thấp tới cơ quan quản lý cao nhất để đề phòng ngay từ khi còn ở giai đoạn tiền ĐTĐ, cũng như điều trị càng sớm càng tốt để hạn chế các biến chứng do bệnh ĐTĐ gây nên.
• Ngay từ ngày đầu, khi mới được chẩn đoán, người bệnh phải được tư vấn, trao đổi giữa thầy thuốc và BN để nâng cao hiểu biết và BN tự quản lý bệnh của mình, qua đó nâng cao tuân trị, sẽ làm giảm kinh phí, và kết quả kiểm soát bệnh tốt hơn.
• Các nhà sáng chế đã và đang cố gắng cải tiến, phát minh các phương tiện đưa thuốc vào cơ thể thuận tiện nhất cho người bênh như: bút tiêm, insulin dạng hít, xịt, dạng uống (insulin dạng uống, semaglutide dạng uống…).
• Sáng chế bộ phận thụ cảm glucose dài hạn giúp điều chỉnh liều insulin bằng hệ thống khép kin, tự động.
• Ghép tế bào đảo tụy và ghép tụy đang phát triển
• Điều trị tế bào gốc để thay thế tế bào bêta giúp sản xuất insulin một cách sinh lý hơn.
• Nghiên cứu về genes để điều trị và phòng ngừa có hiệu quả
• Song song phát hiện điều trị bệnh ĐTĐ, thì phòng ngừa điều trị bệnh béo phì là biện pháp không thể thiếu./.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Thái hồng Quang (2012), Thực hành lâm sàng bệnh ĐTĐ. Nhà xuất bản Y học.
2. Phạm Sỹ Quốc, Lê huy Liệu (1991), Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường ở Hà nội. Tạp chí Nội khoa 4/1991.
3. Mai thế Trạch, Đặng thị Bảo Toàn, Diệp Thị Thanh Bình (1994). Dịch tễ học và điều tra cơ bản bệnh tiểu đường ở nội thành Thành phố Hồ Chí Minh. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh 1/1994.
4. Trần Hữu Dàng (1996). Nghiên cứu bệnh đái tháo đường ở Huế trên đối tượng 15 tuổi trở lên. Phương pháp chẩn đoán hữu hiệu và dự phòng. Luận án PTS- Hà Nội, 1996.
5. Bệnh viện Nội tiết Trung ương. (2012). Báo cáo kết quả sơ bộ hoạt động điều tra lập bản đồ dịch tễ học bệnh ĐTĐ toàn quốc 2012.
6. University Group Diabetes Program (UGDP): A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. Diabetes 19 (Suppl. 2):747–830, 1970.
7. DCCT Research Group . Diabetes Control and Complications Trial (DCCT): Results of Feasibility Study. The Diabetes Care 1987 Jan; 10(1): 1-19.
8. Reichard P, Nilsson BY, Rosenqvist V: The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 329:304–309, 1993.
9. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, Kojima Y, Furuyoshi N, Shichiri M: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 28:103–117, 1995.
10. W, Comstock JP, Emanuele NV, Levin SR, Pacold I, Lee HS: Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial: Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes. Arch Intern Med157:181–188, 1997.
11. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet352:837–853, 1998.
12. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet352:854–865, 1998
13. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38). BMJ317:703–713, 1998.
14. American Diabetes Association. Implications of  the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care21: 2180-84, 1998.
15. Peter Gæde, M.D., Pernille Vedel, M.D., Ph.D., Nicolai Larsen, M.D., Ph.D., Gunnar V.H. Jensen, M.D., Ph.D et al. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383-393 January 30, 2003 (Steno-2 study).
16. Ralph A. DeFronzo. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes 2009 Apr; 58(4): 773-795.
17. William Duckworth, M.D., Carlos Abraira, M.D., Thomas Moritz, M.S., Domenic Reda, Ph.D., Nicholas Emanuele, M.D., Peter D. Reaven. et al.Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2Diabetes. N Engl J Med 2009; 360:129-139 January 8, 2009.
18. .Anderson RJ¹, Bahn GD, Moritz TE, Kaufman D, Abraira C, Duckworth W; VADT Study Group. Blood pressure and cardiovascular disease risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial. Diabetes Care.2011 Jan;34(1):34-8.
19. Anderson RJ¹, Bahn GD, Moritz TE, Kaufman D, Abraira C, Duckworth W; VADT Study Group. Blood pressure and cardiovascular disease risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial. Diabetes Care.2011 Jan;34(1):34.
20. I Ranjit Unnikrishnan, RM Anjana, V Mohan. Importance of controlling diabetes early- The concept of metabolic memory, legacy effect and the case for early isulinsation. Supplement to JAPI April 2011, vol 59.
21. Bernard Zinman, M.D., Christoph Wanner, M.D., John M. Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Erich Bluhmki, Ph.D et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128November 26, 2015.
22. Diabetes Atlast Seventh Edition 2015.
23. Steven P. Marso, M.D., Gilbert H. Daniels, M.D., Kirstine Brown-Frandsen, M.D., Peter Kristensen, M.D., E.M.B.A., et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311-322July 28, 2016.