Suy tim nguy cơ của đái tháo đường

SUY TIM NGUY CƠ CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

                                                                                                   Nguyễn Hải Thủy

Trường Đại Học Y Dược Huế

 

TÓM TẮT

Suy tim và đái tháo đường là những bệnh lý mãn tính luôn hiện hữu trên cùng bệnh nhân. Mối liên quan giữa suy tim và ĐTĐ là hai chiều. Mặc dù ĐTĐ là một yếu tố nguy cơ được ghi nhận cho sự phát triển của suy tim, các mối liên quan giữa suy tim và phát triển bệnh ĐTĐ đã ít được nghiên cứu và giải thích về sinh lý bệnh tiềm ẩn vẫn cần phải được làm rõ. Suy tim mãn tính là một tình trạng kháng insulin và mức độ kháng insulin có liên quan với mức độ nặng và tiên lượng. Trong số các cơ chế sinh lý bệnh học có thể giải thích sự liên hệ giữa suy tim và kháng insulin, sự chấp nhận hiện tượng tăng hoạt hóa giao cảm, tăng nồng độ acid béo tự do máu và kháng adiponectin. Chiến lược điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc để cải thiện độ nhạy insulin phải được xem xét trong việc quản lý lâm sàng của bệnh nhân suy tim cần nghiên cứu sâu hơn để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của chúng.

 SUMMARY

Heart failure (HF)  and diabetes mellitus (DM) are chronic diseases that frequently occur in the same patient. The relationship between HF and DM is bidirectional. DM is a known risk factor for the development of HF and is related to a worse outcome. On the other hand, some studies have found that HF is also associated with a greater incidence of new-onset diabetes. Chronic heart failure is an insulin resistance state and the degree of insulin resistance is associated with disease severity and prognosis. Among the pathophysiologic mechanisms that may explain the association between heart failure and insulin resistance, the most accepted are sympathetic overactivity, increased circulating free fatty acid concentration and adiponectin resistance. Pharmacologic and non-pharmacologic strategies to improve insulin sensitivity must be considered in the clinical management of patients with heart failure although further studies are required to assess their efficacy and safety

Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Hải Thủy

Ngày nhận bài: 20.5.2015

Ngày phản biện khoa học: 24.5.2015

Ngày duyệt bài: 26.5.2015

1. Đặt vấn đề

Suy tim (ST) và đái tháo đường (ĐTĐ) là hai bệnh mạn tính thường xảy ra trên cùng một bệnh nhân. Mặc dù riêng biệt nhưng 2 bệnh có cùng một mối quan hệ nhân quả vì bệnh này có thể ảnh hưởng đến bệnh kia thông qua nguyên nhân và hậu quả theo (Hình 1).

Hình 1. Mối nhân quả giữa suy tim và đái tháo đường

Bệnh ĐTĐ nhất là týp 2 (đặc trưng bởi sự đề kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào β) được xem như là một yếu tố nguy cơ liên quan đến sự phát triển suy tim và nguy cơ này tăng theo tỷ lệ kiểm soát chuyển hóa kém. Suy tim tăng gấp 5 lần ở những bệnh nhân ĐTĐ và làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong . Dữ liệu từ các nghiên cứu Uppsala cho thấy kháng insulin đi trước và dự báo phát triển của suy tim mạn tính, độc lập với các yếu tố nguy cơ được thiết lập cho suy tim bao gồm bản thân ĐTĐ. Gần đây Vardeny và cộng sự cũng đã hỗ trợ thêm nguy cơ gia tăng suy tim ở những người tham gia không bị ĐTĐ có kháng insulin trong nghiên cứu “ Nguy cơ xơ vữa động mạch ở cộng đồng (ARIC = Atherosclerosis Risk In Communities). Mặt khác, dự đoán của bệnh ĐTĐ trong dân số nói chung liên quan các chỉ số nhân trắc béo phì, rối loạn đường huyết và các dấu chỉ điểm nguy cơ. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã nhấn mạnh những bệnh nhân bị suy tim cũng có nguy cơ cao về phát triển bệnh ĐTĐ. Mối quan hệ nhân quả này trước đây ít được đánh giá và các cơ chế liên quan vẫn chưa rõ. Điều thú vị là, đã có một sự thay đổi trong sự hiểu biết về suy tim trong thập kỷ qua. Trong khía cạnh này, ngoài yếu tố huyết động truyền thống và kích hoạt hormon thần kinh, ngày càng cho rằng suy tim mãn tính là một bệnh hệ thống phức tạp hơn nhiều và liên quan đến rối loạn chuyển hóa , bao gồm các cơ quan như mô mỡ, cơ và các hệ thống nội tiết, thông qua một số chất cytokine như leptin, adiponectin và yếu tố tăng trưởng giống insulin. Vì vậy, cần xem xét các bằng chứng sẵn có nhằm kết nối suy tim với kháng insulin và sự phát triển của ĐTĐ.

2. Dịch tễ ĐTĐ trong đối tượng suy tim

Gần 25% bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng suy tim được chẩn đoán ĐTĐ so với chỉ 7% trong tổng dân số chung. Trong nghiên cứu “ Đánh giá ngẫu nhiên chiến lược về rối loạn thất trái (RESOLVD) , 43% bệnh nhân hoặc đã có bệnh ĐTĐ hoặc bất thường trên rối loạn chuyển hóa glucose giai đoạn tiền lâm sàng ở thời điểm nghiên cứu . Mặt khác, một số các nghiên cứu khác nhau đã báo cáo một sự gia tăng ĐTĐ ở  bệnh nhân suy tim mà đường huyết bình thường ngay từ ban đầu. Các chứng minh đầu tiên của nguy cơ cao về phát triển bệnh ĐTĐ do Amato và cộng sự  trong một nghiên cứu dọc trên bệnh nhân lớn tuổi bị suy tim. Tỷ lệ ĐTĐ trong 3 năm tiếp theo xảy ra ở 28,8% bệnh nhân bị suy tim và 18,3% nhóm chứng. Suy tim là một yếu tố nguy cơ phát triển ĐTĐ bất kể tuổi tác, giới tính, chỉ số khối cơ thể hoặc điều trị bằng thuốc có nguy cơ tương đối (RR) 1.4 điều chỉnh theo tuổi.

Trong nghiên cứu Dự phòng nhồi máu với Bezafibrate (BIP) nồng độ glucose trung bình đã tăng có ý nghĩa trong thời gian 7,7 năm qua theo dõi 2.616 bệnh nhân không đái tháo đường. ĐTĐ phát triển ở những bệnh nhân này từ 13% trong nhóm bệnh nhân suy tim phân độ I  theo Hiệp hội tim mạch New York (NYHA)  đến 20% ở bệnh nhân suy tim NYHA ở độ III. Một phân tích nhỏ của nghiên cứu rối loạn chức năng thất trái (SOLVD)  đã cho thấy một tỷ lệ ĐTĐ là 5,9% trong khi theo dõi trung bình của 3 năm trong nhóm được điều trị Enalapril và so với 22,4% ở nhóm dùng giả dược.

Các kết quả này đồng tình với những báo cáo của Hội đồng thử nghiệm Châu Âu với Carvedilol hay Metoprolol  (COMET), trong đó ĐTĐ được chẩn đoán trong thời gian theo dõi ở 10,3% và 12,6% tương ứng nhóm bệnh nhân sử dụng carvedilol và metoprolol. Một nghiên cứu gần đây đánh giá tần suất ĐTĐ ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch, suy tim, bệnh thận hoặc trầm cảm cho thấy suy tim là chỉ điểm độc lập chính của tần suất ĐTĐ, với nguy cơ gia tăng 48%  so với những người không có suy tim.

Ở những bệnh nhân không đái tháo đường có suy tim mãn tính trong nghiên cứu đánh giá Candesartan trong suy tim qua thăm dò giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật (CHARM), HbA1C và chỉ số khối cơ thể là những yếu tố chính liên quan đến bệnh ĐTĐ  mới khởi phát.

Tóm lại qua các nghiên cứu nói trên, nguy cơ xảy ra ĐTĐ trong các đối tượng suy tim từ 10 đến 48% cao hơn so với dân số nói chung có hiệu chỉnh theo tuổi.

3. Suy tim và kháng insulin

Mặc dù các nghiên cứu dịch tễ học đã tạo ra được mối liên hệ giữa suy tim và sự phát triển ĐTĐ và giải thích về sinh lý bệnh tiềm ẫn cần phải được làm rõ. Một số nhóm của nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng suy tim là một tình trạng kháng insulin chịu trách nhiệm về sự gia tăng ĐTĐ trên những bệnh nhân này. Các nghiên cứu lâm sàng vào đầu những năm 1990 qua sử dụng nghiệm pháp “Cặp đẵng đường cường insulin” (euglycemic hyperinsulinemic clamp) chứng minh sự hiện diện tăng đường huyết lúc đói và kháng insulin ở bệnh nhân suy tim, bất kể nguyên nhân. Tương tự qua 38 bệnh nhân bị suy tim có rối loạn chức năng tâm thu thất trái, 58% giảm nhạy cảm insulin và tăng 113% nồng độ insulin lúc đói so với người khỏe mạnh, không phụ thuộc vào nguyên nhân của suy tim. Trong 129 bệnh nhân bị suy tim, Al Zadjali và cộng sự  quan sát thấy tỷ lệ 61%  kháng insulin, liên quan với chu vi vòng eo, nồng độ triglyceride, HDL.C và nồng độ leptin. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy một tỷ lệ cao bất thường chuyển hóa glucose ở bệnh nhân suy tim. Một nghiên cứu đánh giá các rối loạn chuyển hóa carbohydrate trong 94 bệnh nhân suy tim tìm thấy một tỷ lệ 29% ĐTĐ từ trước,  tỷ lệ 15% không rõ ĐTĐ, 24% rối loạn dung nạp glucose và 27% có kháng insulin; do đó, tổng thể 94,6% bệnh nhân suy tim có rối loạn chuyển hóa carbohydrate tại thời điểm đưa vào nghiên cứu.

Ngoài ra, một số nghiên cứu báo cáo một mối quan hệ trực tiếp giữa mức độ nghiêm trọng của suy tim và kháng insulin, giảm khả năng gắng sức hoặc tăng nồng độ BNP liên quan đến kháng insulin . Swan và cộng sự  chứng minh rằng gia tăng mức độ suy tim, nghĩa là giảm khả năng gắng sức, tương quan với tăng đề kháng insulin, bất kể nguyên nhân của suy tim. Các kết quả này đồng tình với những nghiên cứu khác, trong đó kháng insulin tăng dần với sự xấu đi theo phân loại của suy tim NYHA. Berry và cộng sự , trong 454 bệnh nhân liên tiếp nhập viện do suy tim cấp, xác nhận rằng dung nạp glucose bất thường là một yếu tố dự báo chính về tỷ lệ tử vong trong bệnh viện.

Tóm lại, những số liệu này cho thấy tỷ lệ kháng insulin ở bệnh nhân suy tim là cao và có tương quan với mức độ nghiêm trọng của nó. Hơn nữa, giá trị tiên lượng của kháng insulin là độc lập với các thông số khác bao gồm phân suất tống máu thất trái và mức tiêu thụ oxy, trong đó có thể có nghĩa là kháng insulin có thể có một vai trò trong bệnh sinh chứ không phải chỉ là một dấu chỉ điểm sự nghiêm trọng.

4. Cơ chế kháng insulin trong suy tim

Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp mà kết quả từ bất kỳ suy giảm cấu trúc hoặc chức năng làm đầy hoặc tống máu của thất liên quan với rối loạn chuyển hóa tại chổ và hệ thống và sự phát triển của một tình trạng thoái biến tăng dần. Thay đổi bệnh lý liên quan đến kháng insulin và tăng insulin bù được thể hiện trong hình 2. Các cơ chế chính xác suy tim theo đó đi kèm đề kháng với tác dụng chuyển hóa của insulin chưa rõ  mặc dù một số cơ chế bệnh sinh có thể có liên quan.

Hình 2. Các rối loạn chuyển hóa tim liên quan kháng insulin

Hoạt động quá mức (Overactivity) của hệ thống thần kinh giao cảm

Đây là con đường được chấp nhận nhiều nhất. Gia tăng nồng độ norepinephrine  tương quan với các thông số huyết động học của suy tim, như với độ nhạy cảm insulin và dung nạp glucose . Vì sự hấp thu ngoại vi của glucose và insulin tại tổ chức cơ qua trung gian trương lực mạch máu của tiểu động mạch đến, co tiểu động mạch gây ra do kích thích của các thụ thể giao cảm gây luồng máu tạo cầu nối (bypass) qua cơ với hậu quả sụt giảm sử dụng glucose.

Hơn nữa, các hoạt động của hệ thần kinh giao cảm làm gia tăng thoái biến mỡ (lipolysis) trong mô mỡ thông qua kích hoạt trực tiếp của các thụ thể adrenergic tế bào, do đó làm gia tăng lưu hành của nồng độ acid béo tự do. Ở những bệnh nhân bị suy tim, mức độ norepinephrine cơ bản cao hơn tương quan với nồng độ acid béo tự do và sự sụt giảm các acid béo tự do qua trung gian của insulin bị mờ đi so với những người không bị suy tim. Sự gia tăng trong các acid béo tự do ức chế sự hấp thu glucose qua trung gian của insulin trong cơ. Ngoài ra, các acid béo tự do làm tăng sản xuất glucose nội sinh bằng cách kích hoạt thoái biến glycogen (glycogenolysis) tại gan.

Hoạt động quá mức hệ thống thần kinh giao cảm, được xác định như nhịp tim nhanh, cũng liên quan với giảm sự nhạy cảm insulin và tăng insulin đền bù trong các quần thể không có suy tim. Mặc dù kích hoạt giao cảm là nguyên nhân của tình trạng kháng insulin ở người suy tim đã được các lý thuyết lưu hành nhất, một số nghiên cứu cho thấy có sự tương quan giữa nồng độ norepinephrine và kháng insulin, đề nghị rằng có thể có các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến sự suy giảm độ nhạy insulin ở bệnh nhân suy tim.

Kháng adiponectin

Adiponectin là một adipokine quan trọng, cùng với leptin và resistin, góp phần vào việc điều tiết hằng định năng lượng bằng cách cải thiện độ nhạy cảm insulin. Nó tác động nhiều tác động hơn nữa, chẳng hạn như tăng cường chức năng nội mạc và chống chết tế bào lập trình , tác dụng chống viêm và chống xơ vữa.

Adiponectin lưu hành trong huyết tương người có thể dạng oligomer và  multimer hoặc có thể tồn tại trong monomer.

Hình 3. Liên quan giữa insulin và adiponectin trên chuyển hóa glucose và acid béo

Mặc dù vai trò chính xác của những đồng dạng không rõ, có vẻ như trọng lượng phân tử cao adiponectin là đặc biệt quan trọng vì nó liên kết với các thụ thể 1- adiponectin (AdipoR1) mà chủ yếu thể hiện ở cơ và các thụ thể AdipoR2 thể hiện trong gan giúp nhạy insulin và hiệu ứng bảo vệ mạch máu .

Hình 4. Vai trò insulin và adiponectin trong chuyển hóa lipid

Trong khi tế bào adipocyte được thành lập như là các loại tế bào chủ yếu để sản xuất adiponectin, dữ liệu mới nổi cho thấy tế bào cơ tim cardiomyocytes, các tế bào cơ và các mô khác như các nguồn adiponectin thay thế. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ có bao nhiêu biểu hiện không tổ chức mỡ này góp phần vào nồng độ adiponectin lưu hành.

Van Berendoncks và cộng sự ghi nhận một sự gia tăng gấp 5 lần adiponectin trong các tế bào cơ  của bệnh nhân bị suy tim mãn tính nhẹ đến trung bình. Đổi lại, một biểu hiện của giảm thụ thể AdipoR1 và gen mục tiêu trong chuyển hóa lipid và glucose đã được quan sát. Như vậy, mức tăng của adiponectin lưu hành trong suy tim mạn tính có thể phản ánh kháng adiponectin chức năng. Các nghiên cứu gần đây sử dụng một thiết bị hỗ trợ tâm thất cho rằng sự bản trao đổi chất này có thể được đảo ngược ở những bệnh nhân bị suy tim bậc cao.

Hình 5. Tác dụng nội tiết của adiponectin

Bẩm chất di truyền

Bệnh nhân ĐTĐ có thể có một sự mẫn cảm di truyền đối với suy của tế bào tiết tuyến tụy  phản ứng đối với tăng đường huyết mạn tính gây ra bởi kháng insulin. Vì vậy, suy tim có thể chọn bệnh nhân dễ mắc để phát triển ĐTĐ bởi  sự suy giảm độ nhạy insulin qua trung gian bằng sự hoạt hóa mãn tính của hệ thần kinh giao cảm.

Các biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ thường đòi hỏi sự kết hợp của khả năng kháng các tác động ngoại vi của insulin và giảm tiết insulin trong đáp ứng với tăng đường huyết. Đề kháng tác động của insulin làm giảm sự hấp thu glucose trong cơ, giảm ức chế sản xuất glucose ở gan và tăng thoái biến lipid và acid béo tự do phóng thích từ mô mỡ. Bệnh nhân suy tim có thể giảm sự nhạy cảm với insulin và giảm dung nạp glucose, không thay đổi glucose cơ bản. Tuy nhiên theo thời gian, những hậu quả chuyển hóa của kháng insulin như tăng đường huyết và acid béo tự do tăng lên, trong một dân số dễ bị mẫn cảm di truyền, có thể dẫn đến giảm chức năng tế bào b tụy. Sự kiệt sức này của tế bào b có liên quan với sự sụt giảm trong khối lượng của các tế bào tuyến tụy trung gian bởi chết tế bào lập trình, như đã chứng minh trong các nghiên cứu khám nghiệm tử thi của bệnh nhân ĐTĐ.

Kháng insulin và cơ tim

Glucose là một cơ chất đặc biệt quan trọng cho tim và ảnh hưởng cả chức năng tim bình thường và phản ứng với thiếu máu cục bộ nhằm thúc đẩy sự hấp thu glucose và giảm việc sử dụng của các acid béo tự do (FFA) trong cơ tim người. Mặt khác, bệnh nhân suy tim mạn tính do bệnh động mạch vành có nhiều khả năng có những bất thường trong quá trình chuyển hóa glucose hơn các bệnh nhân suy tim do vô căn bệnh cơ tim giãn.

Sự phát triển của kháng insulin tim ( cardiac insulin resistance)  có thể xảy ra một cách độc lập của kháng insulin hệ thống (systemic insulin resistance); Tuy nhiên, kháng insulin hệ thống góp phần đáng kể vào kháng insulin tim do tăng nồng độ lưu thông của các chất dinh dưỡng, stress oxy hóa và rối loạn cân bằng trong các ứng thần kinh và các chất cytokine.

    Hình 6. Cơ chế bệnh cơ tim đái tháo đường

Kháng insulin có liên quan đến rối loạn chuyển hóa có thể gây hại có thể ảnh hưởng đến nguồn cung cấp năng lượng và lưu lượng máu đến cơ tim và cơ. Insulin làm tăng sử dụng glucose ở cơ tim và làm giảm quá trình oxy hóa axit béo tự do bằng nhiều cơ chế khác nhau. Lấy oxy cho quá trình oxy hóa glucose là hiệu quả hơn so với oxy hóa acid béo, và biến đổi này trong quá trình chuyển hóa của tim là về mặt lý thuyết có lợi cho tim, chủ yếu là trong thiếu máu cục bộ. Cơ chế này có thể đã được chịu trách nhiệm cho những tác động có lợi của việc truyền glucose-insulin và kali quan sát trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.

Sự hiện diện của kháng insulin hoặc ĐTĐ đã được chứng minh là ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa glucose ở mức độ khác nhau trong cơ tim, từ sự thu nhận glucose đến  quá trình oxy hóa cuối cùng của ty thể . Những thay đổi này là chịu trách nhiệm về giảm hiệu quả khi tim nghỉ ngơi mà có thể tiền đề cho sự phát triển của bệnh cơ tim ĐTĐ, mà còn tăng tính nhạy cảm đối với thiếu máu cục bộ. Được biết, đối tượng đề kháng insulin có tăng nguy cơ suy tim và tử vong so với những người còn nhạy insulin và những khác biệt không thể được chỉ phán xét bởi các yếu tố nguy cơ khác như tăng huyết áp, bệnh mạch máu.

5.Điều trị kháng insulin trong suy tim

Ý nghĩa lâm sàng của kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn tính nằm trong những thay đổi chuyển hóa khả năng hồi phục, đặc biệt là ở giai đoạn sớm của rối loạn chức năng tim. Như vậy, kể từ khi suy tim là tình trạng kháng insulin, kháng insulin có thể được coi là một mục tiêu điều trị ở những bệnh nhân này.

5.1.Can thiệp lối sống

Thay đổi lối sống là những phương pháp quan trọng trong việc kiểm soát của kháng insulin. Hoạt động thể lực đã được chứng minh cải thiện sức đề kháng insulin ở bệnh nhân dung nạp glucose trong dự án phòng chống bệnh ĐTĐ (DPP). Tập thể dục đã được chứng minh để tăng cường sự  thu nhận glucose của cơ và giảm sức đề kháng insulin ở bệnh nhân bệnh cơ tim nguyên phát.

Nghiên cứu chế độ ăn uống và giảm cân do thuốc cũng đã được báo cáo cải thiện tình trạng chức năng ở bệnh nhân  suy tim mạn tính.

Hình 7 và 8. Vai trò của tập thể dục trên rối loạn chuyển hóa

Dữ liệu gây tranh cãi tồn tại liên quan đến can thiệp thuốc trong suy tim: một số thuốc trị đái tháo đường tăng mối lo ngại về an toàn ở những bệnh nhân này, trong khi thuốc suy tim đã được chứng minh để cải thiện kết cục lâm sàng có thể được liên kết với sự phát triển của bệnh tiểu đường mới khởi phát. Cần  xem xét các bằng chứng mới nhất trong can thiệp dược chất có thể đảo ngược kháng insulin trong dân số cụ thể này.

Ức chế enzyme chuyển và ức chế thụ thể Angiotensine

Các nghiên cứu sử dụng các thuốc nhóm ACEIs và ARBs đã được báo cáo giảm đáng kể tỷ lệ bệnh ĐTĐ mới khởi phát trong các thử nghiệm về suy tim. Trong nghiên cứu SOLVD,  Enalapril giảm đáng kể tỷ lệ bệnh ĐTĐ ở những bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái, chủ yếu ở những người bị rối loạn glucose huyết tương lúc đói . Hơn nữa, enalapril là yếu tố dự báo thấp nhất đối với nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ trong phân tích đa biến. Trong nghiên cứu CHARM ở bệnh nhân suy tim mạn tính và duy trì  phân suất tống máu, khi điều trị với Candesartan có liên quan với việc giảm 40% trong sự phát triển của bệnh ĐTĐ mới được chẩn đoán, và trong các phân nhóm khác của nghiên cứu CHARM mức giảm chỉ là 22% . Nhìn chung, kết quả qua phân tích nhỏ này cho thấy Sử dụng các thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin với ACEIs hoặc ARBs dự phòng sự phát triển ĐTĐ trên bệnh nhân suy tim mạn tính. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để đánh giá hiệu quả của Telmisartan và Candesartan trên độ nhạy insulin ở bệnh nhân suy tim, ghi nhận không có thay đổi đáng kể trong sự nhạy insulin được quan sát thấy sau 5 tháng điều trị. Trong đánh giá giảm bệnh ĐTĐ với Ramipril hoặc Rosiglitazone  Nghiên cứu (DREAM), điều trị ramipril không làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ mới khởi phát ở bệnh nhân rối loạn glucose lúc đói. Tuy nhiên, khảo sát  Nateglinide và Valsartan liên quan rối loạn dung nạp glucose qua nghiên cứu (NAVIGATOR), valsartan làm giảm tỉ lệ ĐTĐ một cách khiêm tốn. Những khác biệt trong việc giảm tỷ lệ ĐTĐ và giảm kháng insulin có thể giải thích là do thoát Aldosterone mà có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc. Phân tích gộp của Andraws và cộng sự đã chứng minh rằng thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin có thể ngăn chặn sự khởi đầu của ĐTĐ. Cụ thể, trong các thử nghiệm ức chế men chuyển, việc giảm nguy cơ phát triển ĐTĐ là 28%, và 27% trong các thử nghiệm ức chế thụ thể.

Ức chế  bêta (Beta-blockers)

Các nhóm thuốc ức chế Beta (BB) có các  tác dụng khác nhau trên chuyển hóa lipid và glucose dựa theo thụ thể đặc hiệu của chúng. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng thế hệ đầu tiên BB làm tăng nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ sau 10 năm điều trị. Các nghiên cứu ARIC cho thấy propranolol và timolol làm tăng nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ. Ngược lại, BB thế hệ thứ hai  như atenolol và metoprolol, trong số những thuốc khác, có liên quan với 13% và 20% giảm độ nhạy insulin, tương ứng.

Hình 9. Cơ chế tác dụng ức chế beta thế hệ thứ 3.

Cuối cùng, hệ BB thứ ba, chẳng hạn như dilevalol, carvedilol và celiprolol với sự kết hợp tính chất của chọn lọc BB với các hiệu ứng khác như giãn mạch và bảo vệ chống lại quá trình oxy hóa, thường làm tăng độ nhạy cảm insulin và cải thiện các thông số lipid. Trong một nghiên cứu 72 bệnh nhân không ĐTĐ, độ nhạy insulin giảm 14% sau 12 tuần điều trị với metoprolol so với mức tăng 9% ở những người tiếp tục điều trị với carvedilol. Trong nghiên cứu COMET, carvedilol có liên quan với giảm tỷ lệ mắc ĐTĐ mới khởi phát ở bệnh nhân suy tim mạn tính so với metoprolol. Hơn nữa, BB không chọn lọc như Nebivolol và carvedilol không làm trầm trọng thêm sự nhạy cảm insulin xuất hiện để phát huy tác dụng có lợi trên suy tim.Ngoài ra Nebivolol cũng ức chế sự hoạt hóa NADPH oxidase gây ra bởi angiotensin II và các sản phẩm ôxy phản ứng, qua đó cung cấp một dử liệu cho tác dụng có lợi của nó trên độ nhạy cảm insulin .

Thiazolidinediones
Thiazolinidediones là chất đồng vận thụ thể hoạt hóa tân sinh peroxisome gamma (PPAR-g) giúp điều chỉnh sự phiên mã của gen nhạy cảm insulin liên quan đến việc kiểm soát các quá trình chuyển hóa glucose và lipid trong mỡ mô, cơ và gan. Phải thừa nhận rằng chúng cải thiện độ nhạy insulin và làm giảm acid béo tự do; Tuy nhiên, như một kết quả của sự tác động của chúng vào tái hấp thu Na ống thận và tăng tính thấm thành mạch, gây giữ nước, phù và tăng cân, do đó làm tăng nguy cơ suy tim .

Hiệp hội tim châu Âu(ESC) 2012 hướng dẫn cho việcchẩn đoánvàquản lýcủasuy timbao gồmthiazolidinediones không được khuyến cáo vàodanh sách cácphương pháp điều trị. Tương tự  theoAmericanCollege ofFoundation/Hiệp hộiTim mạch MỹCardiology(ACCF /AHA) 2013hướng dẫn, thiazolidinedionesảnh hưởng xấu đếntình trạnglâm sàng củabệnh nhânvới các triệu chứnghiện tạihoặc trước đócủasuy timvới giảmphân suất tống máuvà cần tránhhoặc bị thu hồibất cứ khi nàocó thể

Metformin
Chúng ta cũng đã được biết việc sử dụng metformin ngăn chặn sự tiến triển ĐTĐ mới khởi phát ở bệnh nhân tiền ĐTĐ . Cho đến nay, metformin chống chỉ định ở những bệnh nhân suy tim; Tuy nhiên, bệnh nhân suy tim điều trị metformin có kết quả tốt hơn so với những người điều trị phương pháp khác . Một nghiên cứu hệ thống các nghiên cứu quan sát liên quan đến 34.000 bệnh nhân ĐTĐ và suy tim điều trị metformin chỉ ra rằng thuốc này là ít nhất là an toàn như các phương pháp điều trị hạ đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường và suy tim, và thậm chí cả ở những người giảm phân suất tống máu thất trái hay đồng thời bệnh thận mãn tính.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát ở 62 bệnh nhân suy tim với kháng insulin đã nhận metformin hoặc giả dược trong thời gian 4 tháng, Wong và cộng sự  phân tích tác động trên khả năng gắng sức. Mặc dù không có tăng cường khả năng thực hiện gắng sức được đo bởi đỉnh thu nhận oxy đã được quan sát, điều trị metformin cải thiện đáng kể đề kháng insulin với một bối cảnh an toàn thuận lợi. Gần đây, metformin được hiển thị để ngăn chặn sự phát triển của suy tim mãn tính trong một mô hình chuột kháng insulin – tăng huyết áp

Hình 10. Cơ chế tác dụng của Metformin

Như vậy, theo quan điểm của chứng cứ này, sử dụng metformin có vẻ an toàn và có thể có ích ở những bệnh nhân suy tim mạn tính. Tuy nhiên, các nghiên cứu ngẫu nhiên và được yêu cầu để xác định những lợi ích của việc điều trị metformin ở bệnh nhân suy tim.

Incretin và kháng insulin trong suy tim

Sử dụng Incretin điều trị thông qua chất đồng vận thụ thể glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), ngoài các lợi ích của việc kiểm soát đường huyết chặt chẽ, còn có tác dụng bảo vệ tim mạch độc lập có thể cung cấp một chiến lược điều trị mới cho bệnh nhân kháng insulin và suy tim . Một phân tích gần đây khẳng định an toàn về tim mạch của thuốc đồng vận thụ thể GLP-1, ít nhất là trong ngắn hạn và người có nguy cơ thấp. Hai kết quả chính của các lợi ích tiềm năng của chất đồng vận GLP-1 trong suy tim từ phân tích của Munaf và cộng sự . Thứ nhất, các nghiên cứu tiền lâm sàng trên các mô hình động vật khác nhau đã cho thấy hiệu ứng chức năng thuận lợi của GLP-1 trong suy tim, với những cải thiện đáng kể trong tâm thu và chức năng tâm trương thất trái. Thứ hai, bốn nghiên cứu lâm sàng bao gồm trong phân tích này cũng cho thấy tăng cường chức năng co bóp thất trái ở bệnh nhân suy tim mạn tính, nhưng mà không có sự cải thiện trong B-type natriuretic peptide cấp. Các mẫu nghiên cứu nhỏ và không mang tính ngẫu nhiên của những nghiên cứu này là những hạn chế chính.

Hình 11. Cơ chế tác dụng của GLP-1 trên chuyển hóa tim

Về chất ức chế DPP-4, hai phân tích đa biến khẳng định tính an toàn tim mạch của thuốc, ít nhất là trong ngắn hạn và trung hạn. Trong số bốn thử nghiệm ngẫu nhiên và lớn về dự hậu tim mạch, hai đang tiến hành và hai đã được hoàn thành. Trong số 2 nghiên cứu sau, tỷ lệ các biến cố tim mạch bất lợi chính với điều trị alogliptin ở những bệnh nhân ĐTĐ có hội chứng mạch vành cấp không tăng hơn so với giả dược. Phân tích sâu hơn của các thử nghiệm EXAMNE cho thấy suy tim mới khởi phát và nhập viện vì suy tim không tăng do alogliptin so với giả dược.

Dữ liệu mâu thuẫn đã được báo cáo trong các đánh giá của SAVOR (Saxagliptin Assesement of Vascular Outcomes Record), mặc dù không ảnh hưởng đến tỷ lệ tai biến tim mạch, saxagliptin được liên kết với một sự gia tăng 27% nguy cơ nhập viện vì suy tim. Do đó, Hiện không có đủ bằng chứng để hỗ trợ việc sử dụng các phương pháp điều trị dựa trên incretin để cải thiện độ nhạy insulin ở bệnh nhân suy tim mạn tính.

KẾT LUẬN

Suy tim mạn tính phối hợp với trạng thái kháng insulin và gia tăng tần suất đái tháo đường.Kháng insulin góp phần vào tiến triễn suy tim .Có sự liên quan bệnh lý giữa kháng insulin và suy tim.Kháng insulin có thể là mục tiêu của bệnh nhân suy tim mạn. Sử dụng ức chế men chuyển và ức chế thụ thể có thể dự phòng khởi phát đái tháo đường.Ức chế beta thế hệ thứ ba kết hợp hai thuộc tính ức chế beta không chọn lọc với hiệu quả giãn mạch và chống oxy hóa làm tăng độ nhạy insulin.Nhóm Thiazolidinedione không được khuyến cáo trên bệnh nhân suy tim. Bệnh nhân kháng insulin kèm suy tim sử dụng metformine có lợi. Hiệu quả của nhóm incretin trên tiên lượng suy tim cần đánh giá lại trên bệnh nhân rối loạn đường huyết

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Horwich TB, Fonarow GC. Glucose, obesity, metabolic syndrome, and diabetes relevance to incidence of heart failure. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 283-293
2. Frigola-Capell E, Comin-Colet J, Davins-Miralles J, Gich-Saladich IJ, Wensing M, Verd-Rotellar JM. Survival in Mediterranean ambulatory patients with chronic heart failure. A population-based study. Rev Esp Cardiol 2013;66:539-544.
3. Vardeny O, Gupta DK, Claggett B, Burke S, Shah A, Loehr L, Rasmussen-Torvik L, Selvin E5, Chang PP, Aguilar D, Solomon SD. Insulin resistance and incident heart failure: the ARIC Study (Atherosclerosis Risk in Communities). JACC Heart Fail 2013; 1: 531-546
4. Buijsse B, Simmons RK, Griffin SJ, Schulze MB. Risk assessment tools for identifying individuals at risk of developing type 2 diabetes. Epidemiol Rev 2011; 33: 46-62
5. Nichols GA, Moler EJ. Cardiovascular disease, heart failure, chronic kidney disease and depression independently increase the risk of incident diabetes. Diabetologia 2011; 54: 523-526
6. Ye R, Scherer PE. Adiponectin, driver or passenger on the road to insulin sensitivity? Mol Metab 2013; 2: 133-141
7. Wang Y, Lau WB, Gao E, Tao L, Yuan Y, Li R. Cardiomyocyte-derived adiponectin is biologically active in protecting against myocardial ischemiaCreperfusion injury. Am J Physiol Endocrinol Metab 2010; 298: E663-670
8. Liu Y, Sweeney G. Adiponectin action in skeletal muscle. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014; 28 :33-41
9. Dadson K, Liu Y, Sweeney G. Adiponectin action: a combination of endocrine and autocrine/paracrine effects. Front Endocrinol (Lausanne) 2011; 2: 62
10. Van Berendoncks AM, Garnier A, Beckers P, Hoymans VY, Possemiers N, Fortin D, Fortin D, Martinet W, Van Hoof V, Vrints CJ, Ventura-Clapier R, Conraads VM. Functional adiponectin resistance at the level of the skeletal muscle in mild to moderate chronic heart failure. Circ Heart Fail 2010; 3: 185-194
11. Chokshi A, Drosatos K, Cheema FH, Ji R, Khawaja T, Yu S, Kato T, Khan R, Takayama H, Knöll R, Milting H, Chung CS, Jorde U, Naka Y, Mancini DM, Goldberg IJ, Schulze PC. Ventricular assist device implantation corrects myocardial lipotoxicity, reverses insulin resistance, and normalizes cardiac metabolism in patients with advanced heart failure. Circulation 2012; 125: 2844-2853
12. Khan RS, Kato TS, Chokshi A, Chew M, Yu S, Wu C, Singh P, Cheema FH, Takayama H, Harris C, Reyes-Soffer G, Knöll R, Milting H, Naka Y, Mancini D, Schulze PC. Adipose tissue inflammation and adiponectin resistance in patients with advanced heart failure: correction after ventricular assist device implantation. Circ Heart Fail 2012; 5: 340-348
13. Aroor AR, Mandavia CH, Sowers JR. Insulin resistance and heart failure: molecular mechanisms. Heart Fail Clin 2012; 8: 609-617
14. NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 1477-1490
15. Lastra G, Dhuper S, Johnson MS, Sowers JR. Salt, aldosterone, and insulin resistance: impact on the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 577-584
16. Tamargo J, Lpez-Sendn J. Novel therapeutic targets for the treatment of heart failure. Nat Rev Drug Discov 2011; 10: 536-555
17. Messaoudi S, Azibani F, Delcayre C, Jaisser F. Aldosterone, mineralocorticoid receptor, and heart failure. Mol Cell Endocrinol 2012; 350: 266-272
18. Ladage D, Schwinger RH, Brixius K. Cardio-selective beta-blocker: pharmacological evidence and their influence on exercise capacity. Cardiovasc Ther 2013; 31: 76-83
19. Manrique C, Lastra G, Habibi J, Pulakat L, Schneider R, Durante W, Tilmon R, Rehmer J, Hayden MR, Ferrario CM, Whaley-Connell A, Sowers JR. Nebivolol improves insulin sensitivity in the TGR(Ren2)27 rat. Metabolism 2011; 60: 1757-1766
20. Evans JM, Doney AS, AlZadjali MA, Ogston SA, Petrie JR, Morris AD, Struthers AD, Wong AK, Lang CC. Effect of metformin on mortality in patients with heart failure and type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2010; 106: 1006-1010
21. Aguilar D, Chan W, Bozkurt B, Ramasubbu K, Deswal A. Metformin use and mortality in ambulatory patients with diabetes and heart failure. Circ Heart Fail 2011; 4: 53-58
22. Eurich DT, Weir DL, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Johnson JA, Tjosvold L, Vanderloo SE, McAlister FA. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients. Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402
23. Wong AKF, Symon R, AlZadjali MA, Ang DSC, Ogston S, Choy A, Petrie JR, Struthers AD, Lang CC. The effect of metformin on insulin resistance and exercise parameters in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2012; 14: 1303-1310
24. Cittadini A, Napoli R, Monti MG, Rea D, Longobardi S, Netti PA, Walser M, Sam M, Aimaretti G, Isgaard J, Sacc L. Metformin prevents development of chronic heart failure in the SHHF rat model. Diabetes 2012; 61: 944-953
25. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev 2012; 33: 187-215
26. Monami M, Dicembrini I, Nardini C, Fiordelli I, Mannucci E. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 38-47
27. Munaf M, Pellicori P, Allgar V, Wong K. A meta-analysis of the therapeutic effects of glucagon-like peptide-1 agonist in heart failure. Int J Pept 2012; 2012: 249827
28. Patil HR, Al Badarin FJ, Al Shami HA, Bhatti SK, Lavie CJ, Bell DS, OKeefe JH. Meta-analysis of effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2012; 110: 826-833
29. Monami M, Ahrn B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 112-120
30. Green JB, Bethel MA, Paul SK, Ring A, Kaufman KD, Shapiro DR, Califf RM, Holman RR. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J 2013; 166: 983-989
31. Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, Zinman B, Kastelein JJ, Lachin JM, Bluhmki E, Patel S, Johansen OE, Woerle HJ. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 289-301
32. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-1335
33. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326
34. White WB, Zannad F. Saxagliptin, alogliptin, and cardiovascular outcomes (reply). N Engl J Med 2014; 370: 484.