Cơ chế kháng insulin

CƠ CHẾ KHÁNG INSULIN

Nguyễn Kim Lương

Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

SUMMARY

   Mechanisms of insulin resistance

Impaired insulin sensisity, also termed insulin resistance, is then defined by reduced glucose clearance in skeletal muscle, impaired suppression of glucose production by the liver and lower rate of lipolysis by adipose tissue or by decreased combined action on whole body glucose disposal. The determination of insulin sensistivity from the glycemic response, creates conditions of constant insulin and glucose concentration, the rate of glucose production, insulin suppression of gluocse metabolism, systemic lipolysis in skeletal muscle, liver, adipose tissue. Results of studies show that: insulin resistance is the main factor for type 2 diabetes. It likely starts in the muscle. Muscle insulin resistance leads to alteratons postprandial energy deposition away from muscle glycogen toward hepatic de novo lipogenesis and dyslipidemia, hepatic lipid accumulation and hepatic insulin resistance eventually leading to non-alcoholic fatty liver disease and exessive fasting hepanic glucose production. This cellular lipid accumulation can occur by an imbalance between substrate delevery and removal from the insulin –responsive organs, causing defects/ disruption in insulin signaling.

Keywords: insulin resistance, dyslipidemia, muscle, liver, adipose tissue, diabetes.   

Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Kim Lương

Ngày nhận bài: 20.10…2015

Ngày phản biện khoa học: 1.11..2015

Ngày duyệt bài: 20.11..2015

1. Đánh giá tình trạng kháng insulin

Cách đây hơn 70 năm Himsworth và Kerr lần đầu tiên đưa ra phương pháp để đánh giá độ nhạy của insulin bằng cách đo nồng độ glucose đáp ứng với insulin truyền qua đường tĩnh mạch. Phương pháp này gọi là test “kìm đẳng đường – tăng insulin”, từ đó test này được coi là tiêu chuẩn vàng để đo độ nhạy của insulin hoặc xác định tình trạng kháng insulin (insulin resistance: IR) của mỗi cá thể. Phương pháp này cho phép tính được hằng số của insulin với nồng độ glucose trong cơ thể. Kết hợp với phương pháp đo nhiệt lượng gián tiếp bằng siêu âm quang phổ (Spectroscopy) đo được sự tiêu hao của chất được đánh dấu đồng vị phóng xạ ở những tổ chức đặc biệt (gan, cơ vân, mỡ) cho phép xác định tỷ lệ sản xuất glucose, chuyển hóa glucose và sự bắt giữ insulin trong chuyển hóa glucose, thủy phân lipid trong cơ thể.

Ngoài ra, có thể đánh giá hoạt động của insulin thông qua test dung nạp glucose đường uống hoặc đường tĩnh mạch. Những kỹ thuật này đòi hỏi người thực hiện phải có kinh nghiệm và được thực hiện ở những trung tâm nghiên cứu y khoa hiện đại. Ngày nay, những chỉ số hay được sử dụng để đánh giá tình trạng kháng insulin như HOMA- R, HOMA- S và QUICKI được tính toán qua nồng độ glucose và peptid- C lúc đói.

IR được coi là tiền triệu của đái tháo đường vì có sự liên quan về thời gian giữa IR và giảm dung nạp glucose. Tabak và CS nghiên cứu độ nhạy của insulin ở một quần thể không đái tháo đường, theo dõi liên tục trong 13 năm thông qua chỉ số HOMA- S và HOMA-B. Kết quả cho thấy, những cá thể đái tháo đường có HOMA-S thấp hơn 29% và HOMA- B tăng 13%. HOMA-S giảm đến 5 năm trước khi đái tháo đường. HOMA-B hằng định tới 4 năm trước chẩn đoán đái tháo đường, tăng ở 3 năm sau cùng trước khi đái tháo đường.

Những số liệu này cho thấy tình trạng IR có trước kéo theo phản ứng tăng hoạt động để bù đắp của tế bào β trong thời gian dài dẫn tới sự mất bù của dòng feedback insulin- glucose dẫn tới đái tháo đường. IR không những dự đái tháo đường type 2 mà còn liên quan đến bệnh lý tim mạch và các biến chứng.

Liệu sự khởi đầu của IR có phải do yếu tố di truyền hoặc yếu tố bất thường có sẵn nào đó không? Trên thực tế, tiền sử gia đình là một yếu tố nguy cơ của đái tháo đường type 2. Nhưng, tỷ lệ người có gen đái tháo đường bị đái tháo đường tăng không có ý nghĩa so với người không có gen đái tháo đường nhưng có các yếu tố nguy cơ khác và thay đổi lối sống làm cải thiện được tình trạng kháng insulin, giảm tỷ lệ đái tháo đường type 2.

Các yếu tố chuyển hóa  như tăng nồng độ acid béo tự do, tăng tỷ lệ TG/HDL-C trong máu, tăng lipid trong cơ vân, trong gan có liên quan đến dự báo IR và đái tháo đường type 2. Vấn đề đặt ra là quá trình IR bắt đầu từ đâu? Và tổ chức của cơ thể phản ứng với IR như thế nào?

2. Kháng insulin ở cơ vân

Hình 1. Cơ chế kháng insulin tại cơ

Kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy, cơ vân là tổ chức chủ yếu đáp ứng với kích thích của insulin tiêu thụ glucose của cơ thể. Với kỹ thuật Spectroscopy gắn chất phóng xạ vào Cacbon (¹³C magnetic resonance spectroscopy – ¹³CMRS) lần đầu tiên có cho phép trực tiếp đánh giá tác dụng của insulin kích thích tổng hợp glycogen ở cơ thể sống trong một thời gian cụ thể. Phương pháp này cho thấy, ở người khỏe mạnh có độ nhạy insulin bình thường thì cơ vân tổng hợp glycogen từ glucose phải sử dụng tới 90% insulin của cơ thể và gần như tất cả glucose không oxy hóa.

Kết quả nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp insulin và ¹³CMRS cho thấy, ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 sự tổng hợp glycogen ở cơ gặp trở ngại chính là do IR, có 60% giảm tổng hợp glycogen ở cơ dưới kích thích của insulin. Một nghiên cứu khác cho thấy sự tổng hợp glycogen sau bữa ăn giảm 30% ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mặc dù lượng insulin trong máu tăng lên gấp đôi người bình thường.

Giảm tổng hợp glycogen có thể là hậu quả của sự không bình thường trong quá trình tổng hợp glycogen, vận chuyển glucose của GLUT4 hoặc phosphoryl hóa glucose. Nếu những diễn biến  này kéo dài sẽ là ứng cử viên của đái tháo đường type 2. Khi kết hợp hai phương pháp ¹³C/³¹P MRS để đo trực tiếp nồng độ các chất trong cơ theo con đường chuyển hóa glycogen dưới kích thích của insulin cho thấy: trong suốt thời gian tăng insulin máu, hiệu quả tổng hợp glycogen giảm rõ và nồng độ glucose tự do trong tế bào, glucose -6-phosphage (G-6-P) tăng.

Kết quả này cho thấy có hiện tượng giảm kích thích của insulin tới vận chuyển glucose qua màng tế bào cơ vân theo con đường GLUT4, đây được coi là khiếm khuyết chính trong đáp ứng IR tại cơ của bệnh nhân đái tháo đường type 2 và con của bệnh nhân đái tháo đường type 2, béo phì. Những nghiên cứu dọc về cơ chế của IR ảnh hưởng tới GLUT4 đã khẳng định có tình trạng thiếu đáp ứng của dòng insulin được đánh dấu làm giảm hoạt động của GLUT4 ở những cá thể IR.

Những bệnh nhân đái tháo đường type 1 kiểm soát glucose máu kém cũng có hiện tượng giảm tổng hợp glycogen và tăng G-6-P, glucose ở cơ vân do giảm kích thích của insulin. Có thể đây là những nguyên nhân dẫn đến những thay đổi liên quan đến khái niệm “ngộ độc glucose”. IR cũng có thể xảy ra cả ở những người gầy, người có glucose máu bình thường và người lớn tuổi theo các cơ chế khác nhau. Một trong những nguyên nhân đó là sự tương tác chuyển hóa giữa a cid béo tự do (FFA) và glucose ở cơ bằng chu trình mở “glucose – fatty acid cycle”.

Điều này được giả thuyết rằng FFA oxy hóa trước làm tăng nồng độ của tỷ lệ acetyl- coenzym A/coenzym A trong ty lạp thể, ức chế phức hợp pyruvate dehydrogenase (PDH). Tăng thường xuyên citrat ức chế phospho fructokinase-1 và tăng G-6-P, chính G-6-P ức chế hexokinase II (HKII), dẫn tới tăng nồng độ glucose và giảm tiêu thụ glucose.

Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu khi làm tăng FFA trong thời gian thực hiện nghiệm pháp kẹp insulin kết hợp với chụp SPEC (MRS ¹³C/³¹P) để theo dõi trực tiếp quá trình tổng hợp glycogen và sự thay đổi của glucose tự do G-6-P dưới kích thích của insulin cho thấy kết quả khác với giả thuyết trên. Trong khi tăng FFA dẫn tới IR, làm giảm tổng hợp glycogen ở cơ và tăng glucose tự do, tăng G-6-P gợi ý có một cơ chế khác đối với IR hướng lipid. Lipid làm giảm khả năng vận chuyển glucose (dưới tác dụng của insulin) vào tế bào cơ vân đồng thời giảm glucose phosphoryl hóa dẫn tới giảm tổng hợp glycogen. Đó là con đường ức chế trực tiếp tới vận chuyển glucose không theo con đường ức chế tổng hợp PDH.

Kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy, nồng độ lipid trong tế bào cơ vân và tế bào gan ( đo bằng phương pháp ¹HMRS) có giá trị dự báo IR tốt hơn FFA huyết tương. IR hướng lipid liên quan đến dấu hiệu giảm insulin theo con đường giảm tyrosine phosphoryl của receptor insulin nền -1 (IRS-1), IRS-1 hoạt hóa phosphatidylinositol- 3kinase (PI3K) 60 và serine phosphoryl của AKT(hình 1). Một số nghiên cứu về chuyển gen ở mô hình động vật thấy khi tăng FFA làm tăng chuỗi dài acid béo acyl-CoA và DAG (diacylglycerol) trong tế bào cơ, nó không chỉ kích thích tổng hợp triglycerid mà còn kích thích protein kinase C (PKC) cùng với serin phosphorylation của IRS-1 theo con đường serine – threonin kinase. Một nghiên cứu trên người, bằng cách truyền lipid đồng thời thực hiện nghiệm pháp tăng insulin – kìm glucose, sau 6 giờ truyền lipid thấy tăng DAG và proteinkinase C, có liên quan đến màng tế bào. Đây là những phản ứng đầu tiên của IR ở cơ theo con đường hướng lipid.

Tương tự như FFA, nuôi dưỡng bằng protid quá nhiều cũng liên quan đến IR, do tăng các amino acid mạch ngắn trong huyết tương cũng làm giảm tổng hợp G-6-P và glycogen dưới tác dụng của insulin theo con đường serine phosphorylation của IRS-1.

Cùng với giả thuyết IR hướng lipid rằng thiếu sự cân bằng giữa vận chuyển FFA và tổng hợp triglycerid theo con đường DGAT-1 tại cơ vân, những mảnh lipid như Acyl-CoA và DAG sẽ tích tụ ngăn cản tyrosine phosphorylation của IRA-1 dẫn tới giảm tác dụng của insulin và IR. Như vậy, bất cứ cơ chế nào liên quan đến sự làm giảm vận chuyển lipid tới cơ, tăng oxy hóa lipid và/hoặc kích thích tổng hợp triglycerid đều làm giảm Acyl-CoA và DAG sẽ phòng ngừa được IR hướng lipid.

Sự tích tụ lipid trong cơ vân có thể làm giảm quá trình oxy hóa lipid ở cơ. Ở người   gầy, con của bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tỷ lệ nền của tổng hợp ATP giảm khoảng 40%. Kết quả của một nghiên cứu ở người khỏe mạnh, không béo, nhạy cảm với insulin, trong thời gian có kích thích của insulin có tỷ lệ tổng hợp ATP ở ty lạp thể tăng gấp đôi so với người trẻ, khỏe là con bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Những nghiên cứu tương tự cho thấy những bệnh nhân đái tháo đường type 2 cân nặng bình thường đã có giảm 25% hoạt tính phosphoryl hóa ở ty lạp thể. Một vấn đề được đặt ra là liệu chức năng ty lạp thể không bình thường có thể dẫn đến IR ở cơ ? và đó có phải là khởi điểm cho quá trình phát triển đái tháo đường hay không?

Tuổi tác cũng liên quan đến sự giảm phát triển sinh học và đẩy nhanh quá trình chết theo chương trình của ty lạp thể. Ở người lớn tuổi không béo phì có IR, tăng nồng độ triglycerid trong tế bào cơ, giảm hoạt động phosphoryl hóa và oxidative của ty lạp thể lúc đói, giảm khoảng 30 – 40% sự tổng hợp ATP và tỷ lệ oxy hóa của Tricarboxylic acid (Tricarboxylic acid- TCA) ở cơ vân. Nhưng liệu giảm hoạt động của ty lạp thể có phải là yếu tố đầu tiên làm IR ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 hay không  thì vẫn còn chưa rõ. Tăng glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 là một yếu tố khác ảnh hưởng đến chức năng của ty lạp thể làm giảm tổng hợp ATP dưới tác dụng của insulin, liên quan nghịch với tình trạng mất kiểm soát glucose máu. Petersen và CS đã thực hiện nhiều nghiên cứu đánh giá chức năng của ty lạp thể liên quan đến tuổi và sự kiểm soát glucose. Kết quả nghiên cứu cho thấy, nhóm đối tượng trẻ, gầy, thế hệ 1 của bệnh nhân đái tháo đường type 2, có IR nặng nhưng glucose bình thường, đã giảm 30% sự tổng hợp ATP và TCA ở ty lạp thể so với nhóm chứng. Giảm hoạt động của phosphoryl hóa của ty lạp thể liên quan đến giảm 38% tỷ trọng của ty lạp thể dẫn đến giảm khối lượng của cơ vân của những cá thể này. Đây có phải là nguyên nhân đầu tiên của lắng đọng lipid trong cơ vân và IR hay không? Vẫn còn là vấn đề chưa được khẳng định, nhưng nó thường tham gia vào phát triển của những mảng vữa xơ và tính xuất hiện thường xuyên của IR. Giảm sự hiện diện của receptor PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) γ, Coactivator 1α (PGC1α) được tìm thấy ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, có liên quan đến phát triển sinh học của ty lạp thể, nhưng không tìm thấy ở nhóm chứng. Tuy nhiên, giảm chức năng ty lạp thể là nguyên nhân tiên phát hay thứ phát làm tăng tích tụ lipid trong tế bào thì chưa rõ. Những người họ hàng của bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị IR nặng có nồng độ FFA trong huyết tương và lipid dự trữ trong tế bào cao hơn người có cùng độ tuổi nhưng nhạy cảm với insulin. Điều này gợi ý rằng, giảm chức năng ty lạp thể là hậu quả của tăng lipid có sẵn trong tế bào. Để chứng minh cho lập luận này, khi truyền lipid mạch ngắn cho thấy lúc đầu là giảm sử dụng glucose, sau đó là giảm tổng hợp ATP được xác định bằng sự thay đổi nồng độ G-6-P. Mặt khác, tăng lipid sẵn có và /hoặc giảm lipid oxy hóa cũng làm tăng lắng đọng của lipid trung tính như DGA.

Ở những người trẻ, không béo, là họ hàng của người đái tháo đường type 2 bị IR nặng mà không có yếu tố nhiễu, có thể bản thân họ đã thừa hưởng sự giảm độ nhạy của insulin. Sự thừa kế không bình thường này có thể do rối loạn chức năng của ty lạp thể dẫn đến IR ở cơ vân gây giảm oxy hóa nền cùng với sự bất thường về chuỗi tín hiệu insulin dẫn tới lắng đọng sản phẩm chuyển hóa lipid trong cơ vân. Giảm chức năng ty lạp thể được đánh giá bằng sự tổng hợp ATP cũng tìm thấy ở những cá thể khác không béo nhưng có tăng nguy cơ đái tháo đường type 2 như Acromegaly, GDM, người trẻ béo có NAFLD.

3. Kháng insulin ở gan

Hình 2. Cơ chế kháng insulin tại gan

Sau một bữa ăn hỗn hợp, gan ngưng sản xuất glucose và nhanh chóng dự trữ glycogen. Với cùng một điều kiện như vậy, ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mặc dù kiểm soát glucose máu tốt vẫn có hiện tượng tăng glucose máu sau ăn, giảm tổng hợp glycogen 40% so với người không đái tháo đường. Điều đó không chỉ đơn giản do giảm tiết insulin sau ăn mà hậu quả nghiêm trọng hơn là từ khiếm khuyết về tác dụng của insulin tới tổng hợp glycogen. Sự không bình thường về tổng hợp glycogen kéo dài suốt thời gian thực hiện nghiệm pháp tăng insulin kìm glucose, đây là thời điểm tối ưu cho tổng hợp glycogen. Quá trình tổng hợp glycogen ở gan dưới tác dụng của trung gian của insulin liên quan nghịch với nồng độ lipid ngoài tế bào tại gan, điều này xảy ra cả ở người đái tháo đường và người không đái tháo đường. Gợi ý, có sự liên quan giữa nồng độ lipid ở gan và IR ở gan. Ở người có hội chứng chuyển hóa, phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai nghén, người đái tháo đường type 2, hiện tượng lắng đọng lipid ở gan (gan nhiễm mỡ), bao gồm những bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (non alcohlic fatty liver disease – NAFLD), có liên quan chặt chẽ với IR toàn cơ thể.

Mặc dù còn có nhiều tranh cãi NAFLD là nguyên phát hay thứ phát, nhưng thường xuyên gặp IR ở người NAFLD. Tăng lipid có thể dẫn tới tích tụ triglycerid ở gan và IR. Kết quả những nghiên cứu truyền lipid chuỗi ngắn thấy xuất hiện IR ở gan như một phản xạ giảm tác dụng của insulin trong sản xuất glucose.

Những nghiên cứu trên động vật gần đây cũng cho thấy, lipid trung gian như DGA cũng ức chế tác dụng của insulin và tăng lắng đọng triglycerid ở gan giống như cơ chế IR hướng lipid ở cơ vân.

Bằng phương pháp MRS thấy, người đái tháo đường type 2 không béo cũng có nồng độ ATP trong tế bào gan thấp hơn ở người cùng tuổi không đái tháo đường. Thậm trí, khi kiểm tra lại nồng độ lipid ở gan người ta thấy nồng độ ATP trong gan có liên quan đến độ nhạy của insulin ở gan, nhưng với những người nhạy cảm với insulin thì không thấy hiện tượng này.

Hiệu quả tổng hợp ATP ở gan của người đái tháo đường giảm khoảng 40%, có liên quan nghịch giữa độ nhạy của insulin ở cả ngoại biên và ở gan với khối lượng mỡ của
cơ thể.

Một số nghiên cứu khác cho thấy, người IR ở gan có thay đổi về năng lượng ở gan độc lập với mức độ lắng đọng lipid ở gan. Tuy nhiên, dòng lipid tới tế bào mỡ dự trữ ở các tạng lớn có thể làm giảm quá trình chuyển hóa của ATP trong gan người đái tháo đường type 2. Khiếm khuyết về chuyển hóa lipid ở gan là nguyên nhân chính dẫn tới bệnh NAFLD và IR.

4. Kháng insulin ở mô mỡ

Chúng ta đã biết có sự liên quan chặt chẽ giữa béo phì, tích tụ mỡ ở ngoại biên với các marker của IR. Béo phì và hội chứng chuyển hóa có liên quan đến tăng phản ứng viêm dưới lâm sàng của tổ chức mỡ dẫn tới tiết cytokin. Những cytokin này hoạt động nội tiết như leptin, yếu tố hoại tử u α (tumor necrosis factor –α) và interleukin -6 có thể kích thích serine phosphoryl hóa của IRS-1 và hoạt hóa I_K kinase β (IKKβ), yếu tố nhân –KB (NF_KB) cả 2 đều tham gia vào quá trình IR như đã mô tả ở trên.

Trên lâm sàng, khi điều trị chống viêm cấp bằng acetylsalicylate hoặc kéo dài với salsalate cải thiện được tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid và IR ở người đái tháo đường type 2 béo, cho thấy hiện tượng viêm có thể tham gia vào quá trình IR ở người béo. Ngoài ra, tổn thương ở lưới nội mạc mạch máu cũng tham gia như một nguyên nhân gây viêm tế bào và IR  theo con đường hoạt hóa Jun- N terminal kinase (JNK).

Ở những người đã phẫu thuật cắt bỏ phần trên của dạ dày để giảm béo có tăng độ nhạy của insulin, vì làm thay đổi  tiết hormon và hệ vi sinh vật của ruột giống như làm giảm các marker làm tổn thương lưới nội mạc mạch. Tóm lại, rối loạn chuyển hóa lipid máu kéo dài có thể là nguyên nhân của tổn thương ty lạp thể và tổn thương lưới nội mạc mạch máu, giải phóng ra những mảnh do phản ứng oxy hóa, hoạt hóa lưới nội mạc mạch máu trước viêm NF_KB chống lại chuyển hóa lipid trong tế bào.

Một số nghiên cứu rối loạn chuyển hóa lipid ở động vật thí nghiệm cho thấy, leptin có hiệu quả trong điều trị IR. Một nghiên cứu lâm sàng: điều trị bằng leptin 3-8 tháng cho người có IR, rối loạn chuyển hóa lipid nặng và trung bình, người đái tháo đường type 2 đã cải thiện được IR và giảm được nồng độ lipid trong tế bào ở gan và cơ vân. Kết quả này cho thấy vai trò của những mô đặc biệt trong IR hướng lipid, gợi ý rằng mỡ tạng là một marker của thoái hóa mỡ ở gan hơn là vai trò của nó làm tiến triển IR.

5. Kết luận

Quá trình kháng insulin xảy ra sớm nhất ở cơ vân, tiếp theo là ở gan. Bất cứ trường hợp nào làm phá vỡ sự cân bằng giữa nguồn cung cấp và sử dụng những mảnh acid béo (như DAG_S) tới gan và cơ sẽ dẫn tới kháng insulin. Ở những người có tình trạng kháng insulin, hiệu quả tổng hợp glycogen ở cơ vân sau ăn giảm tới 60%, nhưng nồng độ triglycerid  và tổng hợp lipoprotein ở gan tăng 2 lần so với người không kháng insulin. Sự thay đổi này có liên quan đến rối loạn thành phần lipid trong huyết tương đó là tăng triglycerid 60% và giảm HDL – C 20%, không liên quan đến adipocytokine.

Kháng insulin làm giảm dự trữ glycogen sau ăn ở cơ vân dẫn tới tăng tổng hợp lipid ở gan, giải phóng nhiều VLDL gây ra tăng thoái hóa lipid, vữa xơ động mạch, béo tạng, hiện tượng viêm dưới lâm sàng. Kháng insulin dự báo đái tháo đường type 2 trước vài thập kỷ, có thể coi là yếu tố dự báo sớm nhất. Kháng insulin ở cơ vân và ở gan là hậu quả của sự mất cân bằng giữa vận chuyển đến và đi của chất nền từ hồ DAG, dẫn đến lắng đọng các sản phẩm lipid trung gian như DAG và Acyl- CoA, cản trở dòng tín hiệu của insulin.Tình trạng kháng insulin ở gan dẫn tới tăng glucose sau ăn và lúc đói ở người đái tháo đường type 2 tùy thuộc vào chức năng của tế bào β. Tình trạng kháng insulin ở cơ vân có thể là lý do đầu tiên can thiệp đến sự phát triển của NAFLD, hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường type 2.

TÓM TẮT

Giảm độ nhạy của insulin hay còn gọi là kháng insulin được xác định bằng sự giảm thanh thải glucose ở cơ vân, giảm tiêu thụ glucose sản xuất từ gan, giảm thủy phân lipid từ mô mỡ hoặc giảm toàn bộ chuyển hóa glucose của cơ thể. Bằng các phương pháp đánh giá độ nhạy của insulin, đã tính được tỷ lệ sản xuất glucose, chuyển hóa glucose và bắt giữ insulin trong chuyển hóa glucose, thủy phân lipid ở gan, cơ vân, mô mỡ. Các kết quả nghiên cứu cho thấy, kháng insulin là yếu tố dự báo đái tháo đường type 2 sớm nhất, quá trình kháng insulin có thể xuất phát từ cơ vân. Kháng insulin ở cơ dẫn tới dư thừa năng lượng sau ăn vượt xa sự tổng hợp glycogen ở gan gây rối loạn chuyển hóa lipid máu. Lắng đọng lipid ở gan và kháng insulin ở gan là lý do của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và tăng glucose lúc đói. Sự lắng đọng lipid ở tế bào là do sự mất cân bằng giữa chất chuyển đến và mức độ sử dụng ở tổ chức có giảm sự đáp ứng với kích thích của insulin.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Befroy DE, Petersen KF, Dufour S, Mason GF, Rothman DL, Shulman GL. Increased substrate oxydation and mitochondrial uncoupling in skeletal muscle of endurance – trained individual. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 16701-6.
2. Brehm A, Krssak M, Schmid AI, Nowotny P, Waldhausl W, Roden M. Increased lipid availability impairs insulin stimulated ATP synthesis in human skeletal muscle. Diabetes 2006; 55:136-40.
3. Erion DM, Shulman GI. Diaglycerol- mediated insulin resistance. Nat Med 2010; 16: 400-2.
4. Garg A, Arawal AK. Lipodystrophies: disorders of adipose tissue biology. Biochim Biophys Acta 2009; 1791: 507-13.
5. Goldfine AB, Fonseca V, Jablonski KA, Pyle L, Staten MA, Shoelson SE. The effects of salsalate on glycemic control in pationts with type 2 diabetes: a randomized trail. Ann Intern Med 2010; 152: 346-57.
6. Hoeg LD, Sjobreg KA, Jppensen J, et al. Lipid –induced insulin resistance affects women less than men and is not accompanied by inflammation or impaired proximal insulin Diabetes 2011; 60: 64-73.
7. Hotamisligil GS. Inflamention and endoplamic reticulum stress links obesity and diabetes. Int J Obes (Lond) 2008; 32 suppl 7: S52- 4.
8. Koves TR, Ussher JR, Noland RC, et al. Mitochrondial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance. Cell Metab 2008; 7: 45-56.
9. Kraegen EW, Cooney GJ. Free fatty acids and skeletal muscle insulin resistance. Curr Opin Lipidol 2008; 19: 235-41.
10. Muniyappa R, Lee S, Chen H, Quon MJ. Current approaches for assesing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate
11. Am J Physiol Edocrinol Metab 2008; 294: E15-26.
12. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Lipid- induce insulin resistance: unrevelling the mechanism. Lancet 2010; 375: 2267-77.
13. Schmid AI, Chmelik M, Szendroedi J, et al. Quantitative ATP synthesis in human liver measured by localized ³¹P spectroscopy using the magnetization transfer experiment. NMR Biomed 2008; 21: 437- 43.
14. Szendroedi J, Schmid AI, Meyerspeer M, et al. Impaired mitochochodrial function and insulin resistance of skelete muscle in mitochondial diabetes. Diabetes care 2009; 32: 677-9.
15. Bergeron R, Ren JM, Cadman KS, Moore IK, Perret P, Pypaert M, Young LH, Semenkovich CF, Shulman GI: Chronic activation of AMP kinase results in NRF-1 activation and mitochondrial biogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab 281:E1340–E1346, 2001
16. Zong HH, Ren JM, Young LH, Pypaert M, Mu J, Birnbaum MJ, Shulman GI: AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in skeletal muscle in response to chronic energy deprivation. Proc Natl Acad Sci U S A 99:15983–15987, 2002
17. Winder WW, Holmes BF, Rubink DS, Jensen EB, Chen M, Holloszy JO: Activation of AMP-activated protein kinase increases mitochondrial enzymes in skeletal muscle. J Appl Physiol 88:2219 –2226, 2000
18. Scarpulla RC: Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells. J Cell Biochem 97:673– 683, 2006
19. Mootha VK, Lindgren CM, Eriksson KF, Subramanian A, Sihag S, Lehar J, Puigserver P, Carlsson E, Ridderstrale M, Laurila E, Houstis N, Daly MJ, Patterson N, Mesirov JP, Golub TR, Tamayo P, Spiegelman B, Lander ES, Hirschhorn JN, Altshuler D, Groop LC: PGC-1 alpha-responsive genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately downregulated in human diabetes. Nat Genet 34:267–273, 2003
20. Patti ME, Butte AJ, Crunkhorn S, Cusi K, Berria R, Kashyap S, Miyazaki Y, Kohane I, Costello M, Saccone R, Landaker EJ, Goldfine AB, Mun E, DeFronzo R, Finlayson J, Kahn CR, Mandarino LJ: Coordinated reduction of genes of oxidative metabolism in humans with insulin resistance and diabetes: potential role of PGC1 and NRF1. Proc Natl Acad Sci U S A 100:8466–8471, 2003
21. Ling C, Poulsen P, Carlsson E, Ridderstrale M, Almgren P, Wojtaszewski J, Beck-Nielsen H, Groop L, Vaag A: Multiple environmental and genetic factors influence skeletal muscle PGC-1 alpha and PGC-1 beta gene expression in twins. J Clin Invest 114:1518 –1526, 2004