Lựa chọn mới trong điều trị đái tháo đường típ 2: Vai trò của thuốc ức chế SGLT2 (Sodium Glucose co-Transporter-2 Inhibitor) trong kiểm soát đường huyết-

LỰA CHỌN MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

Vai trò của thuốc ức chế SGLT2 (Sodium Glucose Co-Transporter-
2 Inhibitor) trong kiểm soát đường huyết

Trần Viết Thắng*, Nguyễn Thy Khuê

* Bộ môn Nội Tiết Đại học Y Dược TPHCM

Mở đầu: Đái tháo đường hiện được xem như là nạn dịch toàn cầu, với ước tính sẽ có khoảng hơn 500 triệu người trên toàn thế giới mắc bệnh đái tháo đường vào năm 2030. Tăng đường huyết mạn tính làm tăng tần suất mắc các biến chứng mạch máu lớn và nhỏ, dẫn đến làm tăng bệnh tật và tử vong. Nghiên cứu UKPDS theo dõi tiếp theo 20 năm cho thấy rằng kiểm soát đường tốt ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 mới chẩn đoán giúp làm giảm có ý nghĩa các biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Ngược lại, các nghiên cứu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and Diamicron MR Controlled Evaluation), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) và VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) cho thấy kiểm soát đường huyết tích cực trên những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường đã lâu không đem lại lợi ích lên biến chứng mạch máu lớn. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc kiểm soát đường huyết tốt ở giai đoạn sớm nhằm phòng ngừa biến chứng mạch máu lâu dài. Tuy nhiên, việc kiểm soát đường huyết hiện nay thường khó khăn với các thuốc hạ đường huyết hiện tại, do diễn biến tự nhiên của bệnh cũng như những tác dụng ngoại ý của thuốc viên như gây hạ đường huyết,làm tăng cân… Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển sodium glucose 2 (sodium glucose cotransporter 2 hay SGLT2) gần đây được xem như là một lựa chọn mới trong điều trị đái tháo đường típ 2, giúp làm giảm đường huyết thông qua cơ chế ức chế sự tái hấp thu glucose ở ống thận. Hiện tại canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin là các thuốc thuộc nhóm ức chế SGLT2 đã được FDA chấp thuận sử dụng trong điều trị đái tháo đường típ 2. Trong bài tổng quan dưới đây, chúng ta sẽ xem xét vai trò của thận và SGLT2 trong điều hòa đường huyết, kết quả từ các nghiên cứu lâm sàng, tính an toàn của dapagliflozin, thuốc ức chế SGLT2 có nhiều thử nghiệm lâm sàng nhất hiện nay, trong điều trị đái tháo đường típ 2.

Chịu trách nhiệm chính: Trần Viết Thắng

Ngày nhận bài: 20.10.2015

Ngày phản biện khoa học: 1.11.2015

Ngày duyệt bài: 20.11.2015

Vai trò của thận và SGLT2 trong điều hòa đường huyết

Phải cho đến gần đây, người ta mới hiểu rõ hơn về vai trò của thận trong việc điều hòa đường huyết và mối liên quan giữa chức năng này của thận với bệnh sinh của đái tháo đường típ 2.Thận tham gia điều hòa đường huyết thông qua 3 cơ chế: tân tạo glucose, thu nhận glucose để sử dụng làm năng lượng và tái hấp thu glucose. Thận có thể tân tạo 15 – 55g glucose mỗi ngày, trong đó thận sẽ sử dụng khoảng 25 – 35 g glucose.[6]. Ở người bình thường khỏe mạnh, mỗi ngày có khoảng 180g glucose được lọc tự do qua cầu thận và phần lớn được tái hấp thu ở ống lượn gần, chỉ có chưa đến 1% được bài tiết qua nước tiểu. Phần lớn quá trình tái hấp thu glucose ở thận (khoảng 97%) xảy ra ở phần đầu ống lượn gần thông qua kênh đồng vận chuyển Sodium glucose 2 (Sodium glucose co-transporter 2). Số glucose còn lại sẽ tiếp tục được tái hấp thu ở đoạn xa ống lượn gần thông qua kênh SGLT1 (hình 1), kênh này cũng có mặt ở ruột và đóng vai trò quan trọng trong việc tái hấp thu ở ruột. Tuy nhiên ở thận, SGLT1 có vai trò ít quan trọng hơn so với SGLT2.

Ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, do đường huyết tăng dẫn đến tăng lượng glucose được lọc qua cầu thận; thận cố gắng “bù trừ” bằng cách tăng tái hấp thu glucose cho đến khi đạt được mức vận chuyển glucose tối đa của thận (TmG), mức TmG tăng khoảng 20% ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Khi mức glucose lọc qua cầu thận vượt quá TmG, glucose sẽ được thải qua đường tiểu.

Hình 1: Tái hấp thu glucose ở thận. SGLT2 giúp tái hấp thu khoảng 97% và SGLT1 tái hấp thu 3% glucose được lọc qua cầu thận.

Phát triển các thuốc ức chế SGLT2

Vào những năm 1980, Rossetti đưa ra khái niệm giảm đường huyết bằng cách tăng bài xuất glucose niệu. Người ta nhận thấy rằng chuột bị cắt bỏ tụy khi điều trị với  phlorizin,chất chiết xuất từ vỏ cây táo từ những năm 1835, làm giảm đường huyết  và tăng thải glucose niệu. Điều đáng nói trong suốt hơn 100 năm trước, phlorizin được xem như là nguyên nhân gây bệnh đái tháo đường vì làm tăng thải đường qua nước tiểu,
một triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường.

Những nghiên cứu sau này cho thấy phlorizin ức chế cả SGLT1 và SGLT2. Ức chế SGLT1 làm tăng tác dụng ngoại ý trên đường tiêu hóa, cùng với việc phlorizin bị phân hủy bởi men glucosidase ở ruột, do vậy nhóm thuốc này không được sử dụng trong điều trị đái tháo đường.[7]

Dựa trên cấu trúc của phlorizin, nhiều thuốc ức chế chọn lọc SGLT2 được thử nghiệm. Các thuốc ức chế SGLT2 đầu tiên được thử nghiệm ít có ý nghĩa lâm sàng do tính sinh khả dụng thấp. Nhóm C-aryl glycoside, được khám phá bởi Ellsworth và cs [4] bao gồm dapagliflozin và canagliflozin, có đặc tính  đề kháng với sự thoái giáng của men β glucosidase ở đường tiêu hóa và do đó có tính sinh khả dụng cao.

Dapagliflozin là thuốc ức chế SGLT2 chọn lọc với tính chọn lọc lên SGLT2 gấp 1400 lần so với SGLT1. Dapagliflozin ức chế sự tái hấp thu glucose ở thận khoảng 40 – 50%, dẫn đến bài xuất tối đa 80 – 85g glucose mỗi ngày. [10] Cần chú ý là các thuốc ức chế SGLT2 chỉ làm giảm chứ không hoàn toàn ức chế khả năng tái hấp thu glucose ở thận.[1]

Hiệu quả của dapagliflozin trong các nghiên cứu lâm sàng

Trong các nghiên cứu lâm sàng, dapagliflozin chứng minh có hiệu quả làm giảm HbA1c, đường huyết đói và đường huyết 2 giờ sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 khi được dùng đơn trị liệu hay phối hợp với các thuốc viên hạ đường huyết khác hay với insulin.

Hiệu quả hạ đường huyết của dapagliflozin tương đương nhau ở những bệnh nhân có thời gian mắc bệnh đái tháo đường ngắn (< 10 năm) hay đã lâu (> 10 năm). Những bệnh nhân có HbA1c ban đầu cao (>8%) có mức giảm HbA1c nhiều hơn so với những bệnh nhân có HbA1c ban đầu thấp hơn (< 8%).[14]

Dapagliflozin có hiệu quả giảm đường huyết ngay lập tức và nồng độ HbA1c ổn định sau 12 – 24 tuần. Trong các thử nghiệm giai đoạn 3 hầu như tất cả bệnh nhân đều có đáp ứng và hiệu quả hạ đường huyết được duy trì tốt trong các thử nghiệm có thời gian kéo dài từ 6 tháng đến 4 năm (bảng 1).

Bên cạnh hiệu quả làm giảm đường huyết, dapagliflozin còn có hiệu quả giảm cân khi so với giả dược hay không làm tăng cân khi so với các hoạt chất khác như với metformin, khi được dùng đơn trị liệu hay phối hợp điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Hiệu quả giảm cân tương đối hằng định, thường giảm được 2-3 kg so với ban đầu hay với hoạt chất so sánh và kéo dài trong thời gian nghiên cứu từ 6 tháng đến 4 năm. Trong 1 phân tích gộp của Clar và cộng sự, người cân nặng  trung bình khoảng 90 kg lúc ban đầu giảm khoảng 1,81 kg (95% KTC từ – 2,04 đến -1,57) sau 6 tháng điều trị, cân nặng có thể giảm nhiều hơn nếu thời gian nghiên cứu kéo dài hơn. Giảm cân thường đi kèm với giảm vòng eo, và có nghiên cứu có thấy giảm cân là do giảm khối mỡ của cơ thể, đặc biệt là mỡ tạng.[3]

Điều trị với dapagliflozin làm giảm nhẹ huyết áp tâm thu (1 – 5 mmHg) và huyết áp tâm trương (1 – 3 mmHg) nhưng không làm giảm huyết áp tư thế.

Cơ chế dapagliflozin làm giảm acid uric chưa được biết rõ, cần được nghiên cứu thêm [3], tuy nhiên đây có thể là một lợi điểm do tăng acid uric máu có thể làm tăng nguy cơ tim mạch và tiến triển bệnh đái tháo đường
típ 2.

Bảng 1: Tóm tắt các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của dapagliflozin [13]

Tính an toàn

Nhìn chung, dapagliflozin được dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong đa số nghiên cứu, tác dụng ngoại ý được báo cáo ở bệnh nhân dùng dapagliflozin thường ở mức độ nhẹ và trung bình và tương tự với nhóm điều trị giả dược. Các tác dụng ngoại ý thường gặp nhất bao gồm nhức đầu, tiêu chảy, đau lưng và viêm mũi họng [2]. Điều trị với dapagliflozin không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về chức năng thận, tiểu albumin niệu, hay điện giải (bao gồm natri, kali và calci); ngoài ra dapagliflozin cũng không ảnh hưởng đến mật độ xương ở nam và phụ nữ sau mãn kinh [9].

Các nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng với thời gian theo dõi từ 24 tuần đến 102 tuần cho thấy ở bệnh nhân điều trị dapagliflozin với liều 5 – 10 mg/ngày, độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) thường giảm ở tuần thứ nhất và trở về bình thường ở tuần thứ 24 và duy trì cho đến 102 tuần sau đó.[11] Dapagliflozincó thể làm tăng nhẹ BUN và dung tích hồng cầu do tác dụng lợi tiểu của thuốc.

Tần suất hạ đường huyết ở nhóm điều trị với dapagliflozin tương tự với giả dược (0-2,9%  so với 3%) khi dùng đơn trị liệu, khi dùng phối hợp với metformin (2-4% so với 3%) và phối hợp với pioglitazone (0-2% so với 0%).

Phân tích dữ liệu từ 12 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng với tổng số 4545 bệnh nhân cho thấy tỉ lệ nhiễm trùng sinh dục ở nhóm dapagliflozin 5 -10 mg/ngày (5 và 6%) cao hơn nhóm giả dược (1%); nhiễm trùng sinh dục thường gặp ở nữ (8% và 7% theo thứ tự ở nhóm dùng liều 5 mg và 10mg) hơn ở nam (3%). Các nhiễm trùng thường gặp ở nữ là nhiễm candida âm hộ âm đạo, nhiễm trùng âm đạo, nhiễm nấm đường sinh dục.

Ở nam thường gặp nhất là viêm quy đầu.[8] Ở những bệnh nhân có nhiễm trùng sinh dục trước đó, nhiễm trùng tái phát thường gặp hơn ở nhóm điều trị với dapagliflozin (18%) so với giả dược (8%). Đa số các trường hợp nhiễm trùng ở mức độ nhẹ, trung bình và đáp ứng với điều trị thông thường. Nhiễm trùng tiểu hơi tăng nhẹ hơn ở nhóm điều trị với dapagliflozin (4-6%) so với giả dược (4%).

Đa số ở mức độ nhẹ đến trung bình và không cần phải ngưng thuốc điều trị. Bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ nhiễm trùng tiểu và nhiễm trùng niệu dục khi điều trị với dapagliflozin.

Trong 22 nghiên cứu lâm sàng, có 10/6045 (0,17%) bệnh nhân ung thư bàng quang mới được chẩn đoán ở nhóm điều trị với dapagliflozin và 1/3512 (0,03%) ở nhóm điều trị giả dược hay thuốc so sánh. Những con số này quá ít và không đủ dữ liệu để có thể kết luận liệu dapagliflozin có liên quan đến ung thư bàng quang hay có tác dụng lên ung thư đã có từ trước. Do đó, không nên dùng dapagliflozin ở bệnh nhân có ung thư bàng quang đang hoạt động và cần phải thận trọng khi dùng ở bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang trước đó. [5]

FDA cũng ghi nhận có 12 trường hợp ung thư vú (0,45%) ở nhóm điều trị với dapagliflozin so với 3 trường hợp (0,21%) ở nhóm điều trị giả dược hay thuốc so sánh. Trong tổng số 15 bệnh nhân này, 13 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú trong vòng 1 năm sau khi dùng thuốc và có nhiều yếu tố nguy cơ. FDA kết luận là do thiếu xét nghiệm tầm soát nhũ ảnh trước khi vào nghiên cứu và phần lớn ung thư vú phát hiện trong vòng 1 năm khi điều trị với dapagliflozin gợi ý có thể là do ngẫu nhiên. [5]

Gần đây FDA ghi nhận có 20 trường hợp nhiễm toan ceton ở bệnh nhân điều trị các thuốc ức chế SGLT2. Đa số bệnh nhân đái tháo tháo đường típ 2 khi bị nhiễm toan ceton có mức đường huyết bình thường hay chỉ tăng nhẹ (< 200 mg/dL) nên việc chẩn đoán và điều trị nhiễm toan ceton bị chậm trễ. Các yếu tố khởi phát bao gồm bệnh cấp tính, nhiễm trùng, ăn uống kém và mất nước, giảm liều insulin. Bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế SGLT2 cần được hướng dẫn nhận biết các triệu chứng của nhiễm toan ceton như buồn nôn, thở nhanh, rối loạn tri giác… Bác sĩ điều trị cũng cần chú ý không được loại trừ nhiễm toan ceton ngay cả khi bệnh nhân có đường huyết bình thường.[15]

Trong một phân tích gộp từ 21 nghiên cứu lâm sàng (n=9767) bao gồm dữ liệu theo dõi bệnh nhân kéo dài đến 30 tháng, tỉ số nguy cơ của kết cục gộp bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, và nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định là 0,78 (95% KTC từ 0,57 – 1,07). Tỉ số nguy cơ của kết cục nhồi máu cơ tim là 0,57 (95% KTC từ 0,34 – 0,95) và tỉ số nguy cơ của kết cục nhập viện do suy tim là 0,36 (95% KTC từ 0,16 – 0,84). Hiện một nghiên cứu lớn đang được tiến hành trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ tim mạch cao (DECLARE – TIMI 58) nhằm đánh giá ảnh hưởng của dapagliflozin lên nguy cơ tim mạch.

Vai trò của ức chế SGLT2 trong thực hành lâm sàng

Metformin vẫn là lựa chọn khởi đầu điều trị đái tháo đường típ 2, ngoại trừ khi có chống chỉ định hay không dung nạp thuốc này, khi đó 1 trong các thuốc hàng thứ 2 sẽ được lựa chọn. Hướng dẫn mới đây của ADA/EASD (the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes) đã đưa ức chế SGLT2 vào hàng thứ hai trong lựa chọn thuốc, cùng  với sulfonylurea, TZD, ức chế DPP4, đồng vận GLP-1 và insulin. Do cơ chế tác dụng của thuốc không liên quan đến sự tiết insulin, thuốc ức chế SGLT2 có thể được dùng ở mọi giai đoạn của bệnh, ngay cả khi tiết insulin giảm đáng kể. Do thuốc ít có nguy cơ hạ đường huyết và giảm cân, thuốc có thể thích hợp với những bệnh nhân dễ bị hạ đường huyết và tăng cân.

Kết luận:

Ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, ức chế chọn lọc SGLT2 giúp cải thiện đường huyết có ý nghĩa trên lâm sàng thông qua cơ chế làm giảm tái hấp thu glucose ở thận và tăng thải glucose niệu. Dapagliflozin được chứng minh làm giảm HbA1c tùy thuộc vào mức HbA1c ban đầu và liều dùng. Do thuốc có cơ chế tác dụng riêng biệt, không liên quan đến giảm tiết insulin hay đề kháng insulin, thuốc có thể dùng ở mọi giai đoạn của bệnh đái tháo đường tùy thuộc vào chức năng thận) và có thể phối hợp với tất cả thuốc viên  hạ đường huyết khác. Cần chú ý tác dụng ngoại ý của nhóm thuốc này trên nhiễm trùng đường niệu sinh dục cũng như thận trọng trên những bệnh nhân có nguy cơ ung thư bàng quang.

* 95% KTC: Khoảng tin cậy 95%

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Abdul-Ghani MA, Norton L, Defronzo RA. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2011;32(4):515–531
2. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010; 375:2223-33
3. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al. Eff ects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1020–31
4. Ellsworth, B. A. et al. Aglycone exploration of C-arylglucoside inhibitors of renal sodiumdependent glucose transporter SGLT2. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 4770–4773 (2008).
5. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee, Food and Drug Administration. Background document, dapagliflozin (December 12, 2013). fda.gov/downloads/Advisory Committees/Committees Meeting/Materials/Drugs/Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee/UCM378079.pdf
6. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. DiabetMed. 2010;27(2):136–142.
7. Hardman TC, Dubrey SW. Development and potential role of type-2 sodium-glucose transporter inhibitors for management of type2 diabetes. Diabetes Ther. 2011;2(3):133–145.
8. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B et al. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications. 2013; 27:479-84.
9. Ljunggren O, Bolinder J, Johansson L et al. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin. Diabetes Obes Metab. 2012; 14:990-9.
10. Obermeier, M. et al. In vitro characterization and pharmacokinetics of dapagliflozin (BMS-512148), a potent sodium-glucose cotransporter type II inhibitor, in animals and humans. Drug Metab. Dispos. 38, 405–414 (2010).
11. Ptaszynska A, Chalamandaris A, Sugg JE et al. Effect of dapagliflozin on renal function. Diabetes. 2012; 61(suppl 1):A283.
12. Strojek K, Yoon KH, Hruba V et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebocontrolled trial. Diabetes Obes Metab.2011; 13:928-38
13. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1:140-51.
14. Zhang L, Feng Y, List J, Kasichayanula S, Pfister M. Dapagliflozin treatment in patients with diff erent stages of type 2 diabetes mellitus: effects on glycaemic control and body weight. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 510–16.
15. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm