Điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 có bệnh lý đi kèm

ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ BỆNH LÝ ĐI KÈM

 Dịch thuật: ThS. BS. Nguyễn Ngọc Thiệu – BS. Tô Thị Hồng Liên

Hiệu đính: GS. TS. Nguyễn Hải Thuỷ. Trường Đại Học Y Dược Huế

Được hỗ trợ từ chương trình “Cập nhật kiến thức y khoa liên tục” của công ty AstraZeneca

 Summary

Treatment of Type 2 diabetes is not limited to just glycaemic control. Rather, the proper management of hyperglycaemia, weight, blood pressure, and lipids can have benefits in terms of slowing the progression of Type 2 diabetes, decreasing the risk of CV disease, and improving overall health. Current antihyperglycaemic treatments are predominantly insulin-dependent. These treatments can effectively manage HbA1c, and treatment may be influenced by the patient’s comorbidities and any potential treatment-related adverse events. However, as Type 2 diabetes progresses, regimens need to be modified to compensate for declining beta-cell function and decreasing insulin sensitivity. On this basis, the EASD/ADA guidelines suggest following a treatment pathway that has well validated therapies at its core. Of the many comorbid conditions described, excess weight is especially important, not only because of the increased disease risk, but also for the management of blood pressure and lipids. Consequently, AACE/ACE algorithms give priority to those regimens that have the added benefit of minimising hypoglycaemic events and weight gain. In addition, while antidiabetic treatments tend to focus on insulin-dependent mechanisms in organs such as the liver and pancreas, it should not be forgotten that the kidneys also have a role in maintaining

I. GIỚI THIỆU

Đái tháo đường type 2 (ĐTĐT2) là một bệnh lý rối loạn chuyển hóa mạn tính, tiến triển và hiện đã có trên 285 triệu bệnh nhân người trưởng thành trên thế giới.² Do đại dịch bệnh béo phì ngày càng tăng và dân số lão hóa, tỷ lệ bệnh ĐTĐ trên thế giới dự kiến ​​sẽ tăng lên 438 triệu vào năm 2030.²

Nếu đường huyết không được kiểm soát, bệnh nhân ĐTĐ có thể có biến chứng vi mạch (bệnh võng mạc ĐTĐ, bệnh thần kinh ĐTĐ, bệnh cầu thận ĐTĐ, nguy cơ cắt cụt chi dưới… ) và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành, suy tim hoặc đột quỵ…).¹ Do hậu quả của nhiều biến chứng liên quan, bệnh ĐTĐ có nguy cơ làm giảm tuổi thọ bệnh nhân trung bình 10 năm,³ và là nguyên nhân tử vong xếp thứ năm trên toàn thế giới.⁴

Vì vậy duy trì kiểm soát đường huyết tốt có tác dụng giảm thiểu rủi ro về biến chứng vi mạch máu và hậu quả xấu liên quan của bệnh lý võng mạc, bệnh thần kinh và bệnh cầu thận đái tháo đường.^5-7 Tuy nhiên, do các yếu tố gây nhiễu đi kèm, vì thế mối quan hệ giữa kiểm soát tăng đường huyết và giảm nguy cơ mạch máu lớn khó chứng minh hơn.^5-8 Ví dụ, hầu hết bệnh nhân ĐTĐT2 có bệnh lý kèm theo cũng tăng nguy cơ các biến cố mạch máu lớn, chẳng hạn như thừa cân hoặc béo phì (79-85 %), tăng huyết áp (76-84 %), hoặc rối loạn lipid máu (55-70%).^9-11 Ngoài ra, các phương pháp điều trị để giảm nồng độ glucose huyết tương có thể có những tác dụng không mong muốn, chẳng hạn như làm tăng cân và có thể làm tăng nguy cơ những biến cố mạch máu lớn của bệnh nhân.¹²

Bản đồ bệnh ĐTĐ theo Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) cho thấy rằng 8,5% người châu Âu đã được chẩn đoán bệnh ĐTĐT 2 và tần suất bệnh ĐTĐ ở châu Âu dự kiến ​​sẽ tăng lên 10,0% vào năm 2030.² Bên cạnh đó, trên toàn cầu, có khoảng một nửa các trường hợp bệnh nhân ĐTĐ vẫn chưa được chẩn đoán.¹³ Các đối tượng tiền đái tháo đường (đường huyết lúc đói >100 mg/dL nhưng <126 mg/dL) hoặc bệnh ĐTĐ không được chẩn đoán, sàng lọc thường xuyên kết hợp với can thiệp sớm có khả năng giảm gánh nặng của bệnh ĐTĐ, đặc biệt tần suất biến chứng mạch máu nhỏ hoặc mạch máu lớn vào thời điểm chẩn đoán ĐTĐ  khoảng 2-40%, tùy thuộc vào biến chứng đó.¹³ Sau khi chẩn đoán, điều trị bệnh ĐTĐT 2 bao gồm việc giám sát liên tục về hemoglobin A1c (HbA1c), chất béo, huyết áp động mạch, cân nặng, và biến cố ngoại ý liên quan đến điều trị và tối ưu hóa điều trị trên một bộ phận các bác sĩ và nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe khác. Dữ liệu từ Nghiên Cứu Tiền Cứu Bệnh ĐTĐ ở Vương Quốc Anh (UKPDS) cho rằng việc can thiệp tích cực với thuốc chống tăng đường huyết ở giai đoạn bệnh sớm có thể có lợi cho bệnh nhân về lâu dài, mặc dù có một số tranh cãi.^5-8,14

Lý tưởng nhất, điều trị y học sẽ được kèm với thay đổi lối sống phù hợp bởi bệnh nhân.^1,15,16 Tuy nhiên, cả bác sĩ và bệnh nhân phải đối mặt với nhiều thách thức khi cố gắng để kiểm soát bệnh ĐTĐ. Do tính chất tiến triển của bệnh ĐTĐT 2, phác đồ điều trị tăng dần và trở nên phức tạp hơn như chức năng của tế bào beta giảm và đề kháng insulin tăng lên.^17,18

Ngoài ra, gánh nặng sử dụng của nhiều loại thuốc, bao gồm thuốc tự tiêm, phác đồ dùng thuốc phức tạp, và theo dõi đường có thể làm kém kiểm soát đường huyết lý tưởng do giảm tuân thủ điều trị.^19-22 Ngoài những khó khăn liên quan đến phác đồ điều trị bệnh ĐTĐ, bệnh nhân cũng có thêm gánh nặng do đối phó với hạn chế chế độ ăn uống,²³ và biến chứng của tăng và hạ đường huyết,^1,24,25 có thể có tác động xấu đến chất lượng cuộc sống và dẫn đến giảm sự tuân thủ. Vì vậy, các kết cục thực tế là kém hơn tối ưu cho bệnh nhân ĐTĐT2.

Một nghiên cứu bệnh ĐTĐ cắt ngang ở châu Âu gần đây, PANORAMA, báo cáo rằng 37,6 % số bệnh nhân đã không đáp ứng mục tiêu HbA1c <7,0% .²⁶ Ngoài ra khoảng 45 % bệnh nhân trong nghiên cứu này bị béo phì (BMI >30 kg/m2), 55% tăng cholesterol toàn phần và trên 80% tăng huyết áp.²⁶ So sánh với Mỹ, chỉ có 57% bệnh nhân ĐTĐT2 đạt được nồng độ HbA1c <7,0% .⁹ Rất khó để đạt được kiểm soát nhiều thông số với <15% bệnh nhân đáp ứng các mục tiêu của họ về HbA1c, huyết áp và cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL.C).⁹ Mặc dù những thách thức, việc đạt được những cải thiện bền vững trên nhiều thông số (HbA1c, cân nặng và huyết áp) là quan trọng để có kết cục tối ưu cho bệnh nhân ĐTĐT2.

II. YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2

Đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch (CV),²⁷ và bệnh CV là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân ĐTĐT 2.²⁸ Bệnh nhân ĐTĐT2 có 2- 4 lần tăng nguy cơ bệnh tim mạch so với những người cùng tuổi mà không mắc ĐTĐT2.²⁸ Vì vậy, kiểm soát yếu tố nguy cơ mạch máu lớn là tối quan trọng để giảm tỷ lệ bệnh tim mạch ở những bệnh nhân ĐTĐT2. Giảm gia tăng HbA1c có thể có những lợi ích có ý nghĩa lâm sàng cho những bệnh nhân này (xem bảng 1).

Tương tự như vậy, một sự thay đổi từ nhỏ đến trung bình về số biến cố hạ đường huyết, cân nặng, huyết áp và nồng độ lipid có thể giúp cải thiện đáng kể sức khỏe và nguy cơ CV của bệnh nhân.^29-31 Hướng dẫn từ Hiệp hội  Nghiên cứu bệnh đái tháo đường châu Âu ( EASD), Hiệp hội bệnh ĐTĐ Mỹ (ADA) và Hiệp hội Bác sĩ Nội tiết Lâm sàng Mỹ (AACE)/ Trường Đại Học Nội tiết Mỹ (ACE) đã nêu bật tầm quan trọng của việc kiểm soát nhiều yếu tố bằng cách cung cấp các khuyến cáo đối với sự tối ưu  huyết áp và nồng độ lipid ở bệnh nhân ĐTĐT2.^1,32,33

1. Hạ đường huyết

Hạ đường huyết là một yếu tố hạn chế trong việc kiểm soát đường huyết của bệnh nhân ĐTĐT2 giai đoạn tiến triển.³⁴ Thường gặp nhất, hạ đường huyết liên quan đến những triệu chứng thần kinh từ nhẹ đến nặng, và trong một số trường hợp có thể gây tử vong.^34,35 Ngoài ra, nguy cơ thiếu máu tim cục bộ tăng lên ở những bệnh nhân ĐTĐT2 hạ đường huyết có triệu chứng hoặc không có triệu chứng so với những bệnh nhân bị tăng đường huyết hoặc đường huyết bình thường ổn định.³⁶

Nguy cơ hạ đường huyết tăng theo tuổi, dùng nhiều loại thuốc,³⁷ giai đoạn tiến triển của bệnh,³⁴ và điều trị hạ đường huyết tích cực với một số loại thuốc, chẳng hạn như sulphonylureas.¹ Điều trị tích cực (HbA1c mục tiêu < 7,0%) làm cho một số lớn bệnh nhân có biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng (3-21%) so với điều trị thông thường (HbA1c mục tiêu ≥7,0% ; 2-10 %), mặc dù điều trị tích cực có thể có tác động lợi ích lớn hơn về giảm nguy cơ bệnh vi mạch.^1,7

Do đó, hạ đường huyết là một trong nhiều yếu tố, bao gồm tăng cân và tăng tỉ lệ tử vong liên quan bệnh CV và tử vong chung, có thể hạn chế những lợi ích về bệnh vi mạch của điều trị tích cực.³⁸ Điều hòa thận trọng của việc điều trị do các bác sĩ và giáo dục bệnh nhân có thể giảm nguy cơ hạ đường huyết, làm tăng tuân thủ điều trị và chất lượng sống bệnh nhân.^39,40

2. Tăng huyết áp

Tăng huyết áp đã được chứng minh góp phần vào nguy cơ mắc bệnh tim mạch và biến chứng khác của ĐTĐ bao gồm bệnh thận đái tháo đường, bệnh võng mạc, và bệnh mạch máu.^41,42 Một thay đổi nhỏ về huyết áp tâm thu và tâm trương giảm 2 mmHg, có thể ảnh hưởng khoảng 4-14 % thay đổi về tỷ lệ mắc và tử vong do biến cố CV hoặc mạch máu não.⁴³ Ở bệnh nhân bị bệnh ĐTĐT2, tăng nguy cơ tim mạch trên suốt phạm vi của huyết áp và khi kết hợp, ĐTĐT2 và tăng huyết áp cho thấy nguy cơ bị bệnh tim mạch cao hơn so với mỗi bệnh lý đó đơn thuần.^41,44 Ngay cả với việc sử dụng các thuốc hạ huyết áp trong khoảng 57-78% bệnh nhân bị bệnh ĐTĐT2, chỉ có 9-45 % số bệnh nhân tăng huyết áp đạt được huyết áp mục tiêu của họ.^9,11

Giảm huyết áp có thể làm giảm nguy cơ tai biến tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐT2 (xem bảng 2).

Những bệnh nhân có huyết áp tâm thu <120 mmHg có nguy cơ thấp nhất về biến chứng liên quan đến bệnh tiểu đường type 2. Mặc dù có bằng chứng mâu thuẫn về lợi ích gia tăng của việc đạt được một mục tiêu huyết áp tâm thu 120 mmHg so với mục tiêu 140 mmHg, dữ liệu liên quan đến những lợi ích tổng thể của việc giảm huyết áp đã rõ ràng. Khi so sánh hai nhóm bệnh nhân tiểu đường type 2 và huyết áp tâm trương mục tiêu hoặc <80 mmHg hoặc <90 mmHg , huyết áp thấp làm giảm 51% biến cố CV.⁴⁵ Kiểm soát chặt chẽ huyết áp cũng đã được chứng minh làm giảm tử vong mọi nguyên nhân ở bệnh nhân ĐTĐT2 và tăng huyết áp.⁴⁶

3. Thừa cân/béo phì

Ước tính có khoảng 79-85% bệnh nhân ĐTĐT2 là thừa cân hoặc béo phì, và đạt được giảm cân bền vững là rất khó khăn trong dân số này.^9,47 Thừa cân có liên quan đến sinh lý bệnh cơ bản của bệnh tiểu đường type 2 và liên quan với đề kháng insulin và kém ổn định glucose.⁴⁸ Đặc biệt, dư thừa mỡ nội tạng được cho là đóng góp đáng kể vào sự phát triển của bệnh tiểu đường type 2.⁴⁹

Tăng cân đóng góp không chỉ vào ĐTĐT2 mà còn đối với các bệnh đi kèm tiểu đường, như cao huyết áp, rối loạn mỡ máu, và tăng nguy cơ bệnh CV.⁵⁰ Ngay cả một sự tăng cân nhỏ cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, với mức tăng 1 kg/m2 của BMI dẫn đến sự gia tăng 13% nguy cơ ước tính của bệnh nhân bệnh CV bị bệnh ĐTĐT2 đang bị thừa cân hoặc béo phì.⁴⁷

Một số nghiên cứu của các dân số chung cho rằng mỗi 1 kg tăng cân ở người lớn có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh CV gần 5,2% ở phụ nữ và 4,9% ở đàn ông.⁵⁰

Giảm cân đem lại rất nhiều lợi ích lâm sàng quan trọng ở những bệnh nhân bị bệnh ĐTĐT2. Giảm cân nặng ít nhất là 1 kg ở bệnh nhân không bị ĐTĐT2 có liên quan đến những thay đổi thuận lợi về cholesterol huyết thanh lúc đói, cholesterol LDL, triglyceride, cholesterol HDL, huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, và glucose máu.⁵⁰

Tương tự như vậy, giảm cân trong khoảng 2-3% làm giảm đường huyết lúc đói trung bình lên đến 2,1 mmol/L (38 mg/dL), triglycerides lên đến 0,3 mmol/L (29 mg/dL), huyết áp tâm thu lên đến 1,11 mmHg và huyết áp tâm trương lên đến 1,30 mmHg.⁵¹ Ngoài ra, giảm cân có thể cải thiện độ nhạy insulin⁵² và giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì mắc tiểu đường type 2.⁵³

Vì bệnh nhân có thể dễ dàng theo dõi giảm hoặc tăng cân, thay đổi cân nặng có thể có tác động tương đối nhanh trên hành vi sức khỏe bệnh nhân. Nỗi lo sợ tăng cân đã được bệnh nhân tự báo cáo có một tác động tiêu cực trên sự tuân thủ thuốc tiểu đường.¹⁵ Cũng như tăng cân có thể ảnh hưởng đến bệnh nhân cả về thể chất và tâm lý, giảm cân có thể có những tác động sâu rộng đối với một bệnh nhân.

Giảm cân ở những bệnh nhân ĐTĐT2 làm hài lòng với cải thiện điều trị¹⁵ và được bệnh nhân mô tả như một động lực để tiếp tục giảm cân.⁵⁴ Ngoài ra, thậm chí giảm cân mức độ khiêm tốn vẫn giúp cải thiện sức khỏe tinh thần và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe.^55,56

4. Rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu đã được phát hiện có góp phần vào bệnh động mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐT2 cũng như những người không bệnh này.⁵⁷ Cả tăng nồng độ LDL.C và giảm nồng độ HDL.C đều liên quan có ý nghĩa với tăng nguy cơ bệnh động mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐT2.⁵⁷ Giảm 0,6 mmol/L (23,2 mg/dL) cholesterol huyết thanh có thể dẫn đến giảm 38% nguy cơ bệnh.⁵⁸ Sự liên quan của triglycerides là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập ít được đặc trưng, vì tăng triglyceride máu thường được phát hiện đồng thời với các yếu tố nguy cơ khác.⁵⁹

Điều trị rối loạn lipid máu có thể có lợi ích đáng kể.

Một phân tích gộp của các thử nghiệm điều trị bằng statins ở những bệnh nhân với tất cả các loại bệnh ĐTĐ đã phát hiện ra rằng mỗi giảm 1 mmol/L loại LDLC dẫn đến giảm 21% về biến cố mạch máu lớn.⁶⁰

Việc giảm nguy cơ tương đối, độc lập với tiền sử của bệnh mạch máu, đặc điểm ban đầu, nồng độ lipid trước khi điều trị, hoặc loại bệnh ĐTĐ.

Một phân tích gộp tương tự cho thấy điều trị với fibrate, một liệu pháp thường được coi là ưu tiên để giảm triglycerides, làm giảm đáng kể tỷ lệ nhồi máu cơ tim không gây tử vong đến 33%.⁶¹

* Lưu ý: Hướng Dẫn Chăm Sóc Tiêu Chuẩn của Hiệp Hội đái tháo đường Mỹ cho biết định nghĩa ĐTĐ là:

Nồng độ glucose huyết tương lúc đói lặp lại > 126 mg/dL, hoặc

Glucose huyết tương 2 giờ sau khi ăn lặp lại > 200 mg/dL.

III. ĐIỀU TRỊ DỰA TRÊN INSULIN TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 TIẾN TRIẾN

Cho đến nay, điều trị bệnh ĐTĐT2 đã tập trung chủ yếu trên chỉ định insulin ngoại sinh, kích thích tiết insulin, hoặc cải thiện đáp ứng tổ chức với insulin.

Mục tiêu của kiểm soát đường huyết có thể đạt được với điều trị bằng liệu pháp phụ thuộc insulin được theo dõi chặt chẽ.

Tuy nhiên, điều trị tiểu đường bằng insulin hoặc các thuốc chống tăng đường huyết khác có một số hạn chế và điều này có thể ảnh hưởng đến sự lựa chọn điều trị.

1. Vai trò của thận trong việc duy trì ổn định Glucose

Mặc dù độ nhạy và tiết insulin giảm là điểm nổi bật của bệnh ĐTĐT2, bệnh cũng đã được mô tả như là một rối loạn chuyển hóa năng lượng liên quan đến nhiều cơ quan, bao gồm mô mỡ, mô cơ, gan, tụy, thận, ruột, và hệ thần kinh.⁶⁸ Thận tham gia điều hòa glucose thông qua một số cơ chế.⁷⁰

2. Tái hấp thu Glucose ở thận

Trong một người khỏe mạnh với mức đường huyết bình thường, thận có khả năng lọc khoảng 180gam đường huyết mỗi ngày, tái hấp thu hầu như tất cả các đường được lọc trở lại vào cơ thể.⁷⁰

Tái hấp thu này được điều hòa bởi hai nhóm chất vận chuyển trong thận.⁷¹ Chất đồng vận chuyển glucose-natri loại 2 (SGLT2) trên bề mặt lòng ống của ống lượn gần trung gian vận chuyển glucose chủ động vượt qua nồng độ cao bằng cách đồng vận chuyển glucose với natri, trong khi chất vận chuyển glucose loại 2 (GLUT2) được hỗ trợ trên bề mặt đáy bên của ống lượn gần có trách nhiệm vận chuyển thụ động vào trong dòng máu.

Phần lớn tổng tái hấp thu glucose thận qua trung gian của các chất vận chuyển SGLT2 và GLUT2 ái lực thấp/công suất cao (Hình 2).⁷² Phần glucose còn lại được tái hấp thu ở đoạn thẳng xa của ống lượn gần bằng SGLT1 và GLUT1.⁷⁰ Tái hấp thu glucose thận bởi những chất vận chuyển này vẫn tiếp tục bất tình trạng tăng đường huyết và độc lập với nồng độ insulin huyết tương.^73,74

3. Glucose niệu do thận có tính gia đình

Thải glucose niệu do thận có tính gia đình được đặc trưng bởi một sự khiếm khuyết trong tái hấp thu glucose ở thận và đặc biệt là sự đột biến trong chất SGLT2, gây ra sự hiện diện của glucose trong nước tiểu trong khi nồng độ glucose máu bình thường.^71,77

Những bệnh nhân có glucose niệu do thận có tính gia đình thường không có triệu chứng (ngoài glucose niệu nặng) và duy trì chức năng thận bình thường. Họ hiếm khi bị hạ đường huyết và duy trì cân bằng điện giải bình thường.⁷⁷ Ngay cả trong trường hợp được báo cáo, trong đó gần như hoàn toàn không tái hấp thu glucose, glucose niệu do thận có tính gia đình không có những biến chứng về thận.⁷¹

TÓM TẮT

Điều trị bệnh nhân ĐTĐT2 không chỉ đơn thuần nhằm vào kiểm soát chỉ số đường huyết. Thay vào đó, việc quản lý thích hợp tình trạng tăng đường huyết, cân nặng, huyết áp động mạch và lipid máu có thể có lợi ích làm chậm sự tiến triển của bệnh ĐTĐT2, giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch, và cải thiện sức khỏe chung cho người bệnh.

Phương pháp điều trị hạ đường huyết hiện nay chủ yếu là phụ thuộc insulin. Các phương pháp điều trị này có thể quản lý hiệu quả HbA1c và điều trị này có thể bị ảnh hưởng bởi các bệnh lý đi kèm của bệnh nhân và bất kỳ biến cố ngoại ý có thể có liên quan đến điều trị.

Tuy nhiên, khi bệnh ĐTĐT2 tiến triển, các phác đồ điều trị cần phải được sửa đổi để bù đắp cho suy giảm chức năng tế bào beta và giảm độ nhạy của insulin. Trên cơ sở đó, các hướng dẫn EASD/ADA đề nghị tuân thủ các tiếp cận điều trị đã thẩm định là hiệu quả, là cốt lõi của nó.¹²

Trong các bệnh kèm theo được mô tả, thừa cân là đặc biệt quan trọng, không chỉ vì những nguy cơ mắc bệnh tăng lên, mà còn quan trọng đối với việc quản lý huyết áp và lipid. Do đó, các thuật toán AACE/ACE ưu tiên cho những phác đồ có thêm lợi ích của việc giảm những biến cố hạ đường huyết và tăng cân.⁶⁹

Ngoài ra, trong khi những phương pháp điều trị đái tháo đường có xu hướng tập trung vào các cơ chế phụ thuộc insulin ở những cơ quan như gan và tuyến tụy. không nên quên rằng thận cũng có một vai trò trong việc duy trì cân bằng glucose nội môi.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2010. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11-S61.
2. International Diabetes Federation. The global burden. IDF Diabetes Atlas. http://www.diabetesatlas.org/book/export/html/36. Accessed 25 May 2011.
3. Astrup A, Finer N. Redefining Type 2 diabetes: ‘diabesity’ or ‘obesity dependent diabetes mellitus’? Obes Rev. 2000;1(2):57-59.
4. Roglic G, Unwin N, Bennett PH, et al. The burden of mortality attributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000. Diabetes Care.2005;28(9):2130-2135.
5. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of Type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405-412.
6. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.
7. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with Type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853.
8. Tkac I. Effect of intensive glycemic control on cardiovascular outcomes and all-cause mortality in Type 2 diabetes: overview and metaanalysis of five trials. Diabetes Res Clin Pract. 2009;86(suppl 1):S57-S62.
9. Cheung BM, Ong KL, Cherny SS, Sham PC, Tso AW, Lam KS. Diabetes prevalence and therapeutic target achievement in the United States, 1999 to 2006. Am J Med. 2009;122(5):443-453.
10. Cortez-Dias N, Martins S, Belo A, Fiuza M. Prevalence, management and control of diabetes mellitus and associated risk factors in primary health care in Portugal. Rev Port Cardiol. 2010;29(4):509-537.
11. Ridderstrale M, Gudbjornsdottir S, Eliasson B, Nilsson PM, Cederholm J. Obesity and cardiovascular risk factors in Type 2 diabetes: results from the Swedish National Diabetes Register. J Intern Med. 2006;259(3):314-322.
12. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in Type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.
13. Colagiuri S, Davies D. The value of early detection of Type 2 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16(2):95-99.
14. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in Type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589.
15. Pi-Sunyer FX. The impact of weight gain on motivation, compliance, and metabolic control in patients with Type 2 diabetes mellitus. Postgrad Med. 2009;121(5):94-107.
16. Wing RR. Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with Type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med. 2010;170(17):1566-1575.
17. Fonseca VA. Defining and characterizing the progression of Type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(suppl 2):S151-S156.
18. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258.
19. Donnan PT, MacDonald TM, Morris AD. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with Type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabet Med. 2002;19(4):279-284.
20. TRIAD Study Group. Health systems, patients factors, and quality of care for diabetes: a synthesis of findings from the TRIAD study. Diabetes Care. 2010;33(4):940-947.
21. Fu AZ, Qiu Y, Radican L. Impact of fear of insulin or fear of injection on treatment outcomes of patients with diabetes. Curr Med Res Opin. 2009;25(6):1413-1420.
22. Pollack MF, Purayidathil FW, Bolge SC, Williams SA. Patient-reported tolerability issues with oral antidiabetic agents: associations with adherence; treatment satisfaction and health-related quality of life. Diabetes Res Clin Pract. 2010;87(2):204-210.
23. Bradley C, Speight J. Patient perceptions of diabetes and diabetes therapy: assessing quality of life. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(suppl 3):S64-S69.
24. Kleefstra N, Ubink-Veltmaat LJ,.. Bilo HJ. Cross-sectional relationship between glycaemic control, hyperglycaemic symptoms and quality of life in Type 2 diabetes (ZODIAC-2). Neth J Med. 2005; 63(6):215-221.
25. Nicolucci A, Cucinotta D, Squatrito S, et al. Clinical and socio-economic correlates of quality of life and treatment satisfaction in patients with Type 2 diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(1):45-53.
26. Pablos-Velasco P, Bradley C, Eschwège E, et al. The PANORAMA pan-European study: Glycaemic control and treatment patterns in patients with Type 2 diabetes. Presented at EASD 2010, Stockholm, Sweden; 20–24 September 2010. Presentation #1012-P.
27. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC, et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry. Circulation. 2000;102(9):1014-1019.
28. American Diabetes Association. Diabetes statistics. American Diabetes Association Web site. http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetes- statistics. Accessed 25 May 2011.
29. Blonde L. Current antihyperglycemic treatment strategies for patients with Type 2 diabetes mellitus. Cleve Clin J Med. 2009;76 (suppl 5):S4-11.
30. Williams SA, Pollack MF, Dibonaventura M. Effects of hypoglycemia on health-related quality of life, treatment satisfaction and healthcare resource utilization in patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2011;91(3):363-70.
31. Wing RR, Lang W, Wadden TA, et al. Benefits of Modest Weight Loss in Improving Cardiovascular Risk Factors in Overweight and Obese Individuals With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2011. [Epub ahead of print]