Đặc điểm bướu nhân tuyết giáp ở người lớn tuổi

ĐẶC ĐIỂM BƯỚU NHÂN TUYẾN GIÁP Ở NGƯỜI LỚN TUỔI

Hồ Thị Kim Thanh, Nguyễn Thị Hồng, Phạm Thắng

Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện lão khoa trung ương

Abstract

Characteristics of thyroid nodules in elderly patients

Thyroid incidentaloma can be a malignant nodule, early treatment have good prognosis. Examine the correlation between clinical signs, symptoms with ultrasound, cytologic findings in 125 nodular thyroid patients age 50 and over, we found that: ¾ patients are women, common age group is 60-79 years old, most patients have no sign or symptom (75.2%), 2 hard palpable nodules are malignant nodules, 100% patients are euthyroidism, 80.8% multinodular thyroid, mean size of nodule is  15.97 ± 8.46 mm,almost are mixnodular,defined margin,non-hypervascularization,non-calcification , no lymph node at neck, malignant rate was 4.2% with no suspicious (all papillary carcinoma), 4.2% suspicious malignant nodules.Conclusions:the predictor factors from this study may be helpful for early detect malignant nodule in a thyroid nodule

Key words: nodular thyroid, elderly

Chịu trách nhiệm chính: Hồ Kim Thanh

Ngày nhận bài: 15.9.2016

Ngày phản biện khoa học: 1.10.2016

Ngày duyệt bài: 15.10.2016

TÓM TẮT

Bướu nhân tuyến giáp thường được phát hiện tình cờ, có tỉ lệ nhỏ ung thư tuyến giáp, nếu phát hiện sớm sẽ tiên lượng tốt. Đối chiếu đặc điểm lâm sàng, siêu âm, tế bào học 125 người bệnh từ 50 tuổi trở lên có bướu nhân tuyến giáp chúng tôi thấy: Bướu nhân tuyến giáp gặp chủ yếu ở nữ, tuổi phát hiện bệnh cao nhất từ 60 – 79 tuổi, hầu hết không có triệu chứng lâm sàng 75,2%, 2 trường hợp nhân cứng trên lâm sàng là ung thư tuyến giáp, 100% bình giáp, 80,8% bướu đa nhân, đường kính nhân trung bình 15,97 ± 8,46 mm, đa số là nhân hỗn hợp, ranh giới rõ, không tăng sinh mạch, không có vôi hóa, không có hạch cổ, bướu ác tính 4,2% (đều là ung thư biểu mô nhú), nghi ngờ ác tính 4,2%. Kết luận: Tăng cường phát hiện các nhân giáp khi siêu âm, trường hợp có đặc điểm nghi ngờ như sờ thấy nhân giáp cứng, siêu âm có nhân đặc, giảm âm, canxi hóa, không kể đơn hay đa nhân… chọc hút tế bào để phát hiện sớm ung thư tuyến giáp

Từ khóa: bướu nhân giáp, người cao tuổi

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Bướu nhân tuyến giáp (Thyroid nodules) là một tổn thương khu trú trong nhu mô tuyến giáp, nó có thể phân biệt trên siêu âm với nhu mô lành xung quanh [1] . Theo công bố của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO: World Health Organization) năm 1995 bướu nhân tuyến giáp chiếm 5% dân số toàn cầu, khám lâm sàng có thể phát hiện bướu nhân tuyến giáp ở khoảng 4% – 7% dân số, tỷ lệ mắc ở phụ nữ nhiều gấp 5 lần nam giới, lứa tuổi thường gặp  là  36 – 55 tuổi. Tỷ lệ phát hiện bằng siêu âm lớn hơn rất nhiều, dao động từ  19 – 67% tùy nhóm nghiên cứu [2]. Triệu chứng lâm sàng rất kín đáo thậm chí không có triệu chứng. Bệnh thường phát hiện tình cờ khi đi khám sức khỏe định kỳ hoặc khi làm các thăm dò chẩn đoán hình ảnh. Các triệu chứng lâm sàng chỉ biểu hiện rõ khi khối u to, chèn ép các cơ quan lân cận hoặc di căn hạch cổ trong bướu nhân ác tính. Chọc hút kim nhỏ  chẩn đoán tế bào học bướu nhân tuyến giáp là một kỹ thuật đơn giản, an toàn, có giá trị cung cấp các thông tin trực tiếp và đặc hiệu về một nhân tuyến giáp. Theo hướng dẫn của Hội các thầy thuốc nội tiết lâm sàng Mỹ đây là phương pháp “được tin tưởng và hiệu quả nhất hiện nay trong phân biệt các nhân giáp lành tính và ác tính” với độ chính xác lên tới 95% nếu người chọc có kinh nghiệm và người đọc có trình độ. Ung thư tuyến giáp nếu được phát hiện sớm và điều trị đúng sẽ giúp cải thiện tiên lượng bệnh, kéo dài thời gian sống và thậm chí là điều trị khỏi hoàn toàn.

Năm 2012 Việt Nam chính thức bước vào giai đoạn già hóa dân số [3]. Do đó công tác bảo vệ sức khỏe, phòng bệnh và chữa bệnh cho lứa tuổi này trở nên quan trọng. Bướu nhân tuyến giáp là bệnh nội tiết phổ biến, ước tính 50% số người trên 60 tuổi có bướu nhân tuyến giáp được phát hiện trên siêu âm, 5% là ác tính [4][5]. Hai loại ung thư tuyến giáp hay gặp nhất là ung thư thể nang và ung thư không biệt hóa. Ung thư thể nang chiếm khoảng ¼ tất cả các u tuyến giáp, hay gặp ở tuổi 40 – 60. Ung thư không biệt hóa phát triển rất nhanh và tiên lượng rất xấu, cần phẫu thuật càng sớm càng tốt [27]. Thường các bướu nhân này đã có từ lứa tuổi 40 – 50, do đó cần phát hiện sớm khi bệnh còn ở giai đoạn nguy cơ, tiền lâm sàng. Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu bệnh lý bướu nhân tuyến giáp ở người cao tuổi. Để hiểu rõ các đặc điểm bệnh lý bướu nhân tuyến giáp, có thêm kinh nghiệm về chẩn đoán bệnh bướu nhân tuyến giáp ở người cao tuổi, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài với 2 mục tiêu:

1.Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bướu nhân tuyến giáp ở người từ 50 tuổi.

2.Đối chiếu hình ảnh siêu âm với kết quả tế bào học nhân tuyến giáp ở nhóm nghiên cứu.

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.1. Đối tượng nghiên cứu

• Tiêu chuẩn lựa chọn:

Tuổi ≥ 50 tuổi có nhân giáp trên siêu âm.

Người bệnh đồng ý tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân bướu nhân tuyến giáp đã phẫu thuật, đã điều trị

Các trường hợp có tuyến giáp lạc chỗ, u giáp móng, rò xoang lê

2.2. Phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang, tiến cứu, chọn mẫu thuận tiện.Hỏi bệnh và khám lâm sàng tại Phòng khám nội tiết – Khoa khám bệnh, Bệnh viện Lão khoa Trung ương, từ tháng 1 năm 2014 đến tháng 8 năm 2014.

Siêu âm tuyến giáp: Máy siêu âm Medison G7, đầu dò phẳng (linear) tần số 7,5 MHz, xác định một tổn thương là nhân giáp trên siêu âm theo tiêu chuẩn của Williams Textbook of Endocrinology 2012) [6]: là các hình khối khu trú trên nền tổ chức tuyến bình thường. Với tổn thương dạng đặc kích thước từ 3mm trở lên, tổn thương dạng lỏng kích thước từ 2mm trở lên.

Xét nghiệm máu: Định lượng FT4, TSH tại khoa hóa sinh Bệnh viện Lão Khoa.

Chọc hút tuyến giáp dưới hướng dẫn của siêu âm: đọc tế bào học tại Khoa giải phẫu bệnh, Bệnh viện Bạch Mai

2.3. Xử lý số liệu: Các số liệu được phân tích và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu tuân thủ các qui tắc về đạo đức trong nghiên cứu y sinh. Các đối tượng nghiên cứu đồng thuận tham gia và có thể rút lui bất kỳ khi nào nếu không đồng ý. Thông tin về đối tượng cũng như kết quả nghiên cứu được bảo mật theo qui định.

III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Từ tháng 1/2014 – 8/2014 chúng tôi đã thu nhận được 125 bệnh nhân vào nghiên cứu với các đặc điểm sau

3.1. Đặc điểm lâm sàng

Bảng 3.1. Phân bố bệnh theo nhóm tuổi, giới

Đối tượng nghiên cứu  là các bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên, nhóm tuổi 60 – 69 có tỷ lệ cao nhất 42,4%, nhóm từ 80 tuổi trở lên có tỷ lệ thấp nhất 4,8%. Tỷ lệ nữ cao gấp 3 lần nam

Bảng 3.2. Triệu chứng cơ năng

Đa số bệnh nhân không có triệu chứng. Khối sưng phồng vùng cổ là triệu chứng hay gặp nhất.

Số lượng bướu nhân

Biểu đồ 3.1. Tỉ lệ số lượng bướu nhân trên lâm sàng và siêu âm.

53,6% bệnh nhân không sờ thấy bướu nhân trên lâm sàng, chủ yếu tuyến giáp to độ 1 và độ 2

3.2. Đặc điểm cận lâm sàng

Bảng 3.3. Kết quả chọc hút tế bào kim nhỏ bướu nhân tuyến giáp

Nhận xét: Tỷ lệ ung thư tuyến giáp là 4,2%, có 3 bệnh nhân nghi ngờ ác tính.

Bảng 3.4. Đối chiếu đặc điểm siêu âm của bướu nhân tuyến giáp trên siêu âm với kết quả tế bào học

Nhóm bệnh nhân có kết quả tế bào học là lành tính: Đa số là nhân đặc hoặc hỗn hợp, không giảm âm, không có vôi hóa nhỏ, ranh giới nhân rõ, không tăng sinh mạch.

Có 3 bệnh nhân có kết quả tế bào học ác tính: đều có cấu trúc nhân đặc, giảm âm, có vôi hóa nhỏ. 2 bệnh nhân có tăng sinh mạch trung tâm và ranh giới nhân không rõ. 1 bệnh nhân không tăng sinh mạch và có ranh giới nhân rõ.

IV. BÀN LUẬN

Đặc điểm lâm sàng bướu nhân tuyến giáp

Nghiên cứu 125 bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên có bướu nhân tuyến giáp, tuổi trung bình là 66,97 ± 7,85, bệnh nhân cao tuổi nhất là 84 tuổi. Nhóm tuổi 60 – 69 chiếm tỷ lệ cao nhất 42,4%.

Nghiên cứu của chúng tôi có tuổi trung bình phát hiện bệnh cao hơn các tác giả khác do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi có chủ đích là những người trên 50 tuổi. Tuổi trung bình của bệnh nhân theo Vũ Văn Nguyên (2012)  nghiên cứu 68 bệnh nhân bướu nhân tuyến giáp là 52 ± 15 tuổi [7], theo nghiên cứu của Vũ Bích Nga và cộng sự (2012) là 45,8 ± 8,7 [8].

Bệnh nhân nữ chiếm đa số (76,8%), tỷ lệ nữ/nam là 3,3/1. Tỷ lệ  nữ/ nam trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn của các tác giả trong và ngoài nước. Tỷ lệ nữ/nam trong nghiên cứu của Tạ Văn Bình(1999) là 9/1, Nguyễn Thị Hoa Hồng (2012) là 4,5/1, Jin Young Kwak (2011) là 5/1 [7], Won Jin Moo (2008) là 6/1.

Nguyên nhân của hiện tượng này chưa rõ nhưng mọi bệnh tuyến giáp đều có tỷ lệ nữ gặp nhiều hơn nam. Nhiều ý kiến cho rằng bệnh liên quan đến hormon giới tính và chu kỳ kinh nguyệt.

Trong nghiên cứu này đa số bệnh nhân được phát hiện bướu nhân tuyến giáp khi đi kiểm tra sức khỏe định kỳ hoặc siêu âm mạch cảnh (99/125 trường hợp chiếm tỷ lệ 79,2%).

Các triệu chứng thường gặp là: tự phát hiện khối u vùng cổ 13,6%, rối loạn nuốt 8%, khàn tiếng 1,6%, khó thở 1,6%. Kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Hoa Hồng (2012): rối loạn nuốt 16,3%, khàn tiếng 1,8%, khó thở 3,6%, tức nặng vùng cổ 14,5%.

Tỷ lệ phát hiện bướu nhân tuyến giáp tình cờ của chúng tôi cao hơn do đối tượng nghiên cứu đa số là những người đi khám bệnh thường xuyên tại Bệnh viện Lão khoa Trung ương được kiểm tra siêu âm mạch cảnh, siêu âm tuyến giáp định kỳ 1 năm/1 lần nên các bác sĩ siêu âm phát hiện được rất nhiều trường hợp bướu nhân tuyến giáp mà không có triệu chứng lâm sàng.

Khám lâm sàng phát hiện được 58/125 người có bướu nhân tuyến giáp chiếm tỷ lệ 46,4%. Theo tác giả Vũ Bích Nga tỷ lệ này 81,1% [8]. Theo tác giả Đặng Bích Ngọc (2013) tỷ lệ phát hiện bướu nhân tuyến giáp trên lâm sàng 72%. Tỷ lệ này rất khác nhau, tùy tác giả, tùy đối tượng nghiên cứu nhưng có điểm thống nhất chung là tỷ lệ phát hiện bướu nhân tuyến giáp trên lâm sàng thấp hơn nhiều trên khám siêu âm.

Nhân giáp có kích thước  càng lớn càng dễ phát hiện được trên lâm sàng. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0.001. Nhân giáp có kích thước trung bình 25 ± 0,54 mm được phát hiện nhiều nhất. Theo nghiên cứu của tác giả Mazzaferri, Rojeski việc phát hiện các nhân có đường kính < 1cm trên lâm sàng là rất khó khăn [9].

Do vậy, nhiều tác giả đã đề xuất nên sử dụng siêu âm như một phương tiện sàng lọc bướu nhân tuyến giáp [10],[11]. Trong số 58 người bệnh phát hiện bướu nhân tuyến giáp trên lâm sàng: 49/58 người khám thấy bướu đơn nhân, 9 người khám thấy bướu đa nhân. Khi so sánh với khám trên siêu âm thì có 37/ 49 người bướu đơn nhân trên lâm sàng khi siêu âm là bướu đa nhân, cả 9 bệnh nhân khi khám lâm sàng là bướu đa nhân thì khi siêu âm cũng đều chẩn đoán là bướu đa nhân. 67 bệnh nhân trên lâm sàng không phát hiện thấy nhân tuyến giáp thì trên siêu âm có 12 người bướu đơn nhân, 55 người có bướu đa nhân.

Triệu chứng toàn thân: 100% người bệnh không có biểu hiện cường giáp hoặc suy giáp trên lâm sàng. Đối chiếu với kết quả đo nồng độ TSH, FT4 trong huyết thanh: 100% có kết quả trong giới hạn bình thường. Kết quả này cũng phù hợp với các tác giả khác hầu hết người bệnh bướu nhân tuyến giáp có biểu hiện bình giáp trên lâm sàng.

4.2. Đặc điểm cận lâm sàng.

Trong 125  bệnh nhân nghiên cứu có 80,8% bướu đa nhân, 19,2 % bướu đơn nhân. Tỷ lệ bướu đa nhân và đơn nhân có sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê với p< 0,001. Các nghiên cứu trên người trẻ tuổi lại ghi nhận bướu đơn nhân chiếm chủ yếu: Nguyễn Thị Hoa Hồng tỷ lệ bướu đa nhân 41,8%, bướu đơn nhân 58,2%; Vũ Bích Nga bướu đa nhân 44,5%, đơn nhân 55,5% [8]; Tạ Văn Bình tỷ lệ bướu đơn nhân 61,8%, bướu đa nhân 38,2%. Tỷ lệ bướu đặc chiếm 35,2%, nang 13,6%, hỗn hợp 51,2% trong nghiên cứu này, phù hợp với kết quả của Nguyễn Trần Lâm 22,3% nhân đặc, 16,7% dạng nang, 61% dạng hỗn hợp; Đặng Bích Ngọc tỷ lệ nhân đặc 56,2%, hỗn hợp 30,8%, nang 13%; Gharib có 69% nhân đặc, 12% nhân hỗn hợp, 19% nhân nang [3].

Kết quả của chúng tôi có tỷ lệ bướu đa nhân, hỗn hợp cao hơn do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là những bệnh nhân cao tuổi. Quá trình hình thành nhân giáp trải qua một thời gian dài, chia thành nhiều giai đoạn khác nhau (giai đoạn 1 tích tụ tăng kích thước và số lượng tế bào, giai đoạn 2 thoái triển nhu mô để tạo các tổn thương dạng lỏng) do đó sự gia tăng về tuổi cũng làm xuất hiện nhiều nhân giáp, hỗn hợp hơn. Mặt khác, TSH đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bướu nhân tuyến giáp. TSH làm tăng số lượng và kích thước các tế bào nang giáp. Trong một số nghiên cứu về nồng độ TSH ở người cao tuổi người ta thấy rằng TSH trung bình ở người cao tuổi cao hơn ở người trẻ.

Theo tác giả Đinh Thị Mỹ Dung khi nghiên cứu 100 người cao tuổi (không có bướu nhân tuyến giáp) về nồng độ hormon tuyến giáp thấy nồng độ TSH trung bình 1,5 ± 1 mU/l và tăng lên theo từng nhóm tuổi.

Nguyễn Trần Lâm nghiên cứu 54 bệnh nhân bướu nhân tuyến giáp  tuổi từ 20 -80 trong đó nhóm tuổi trên 60 chỉ chiếm 24% thì nồng độ TSH trung bình là 1,38 + 1,47 mU/l, còn nồng độ TSH trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn hẳn là 1,8+ 1,06 mU/l. TSH là một hormon có hoạt tính sinh học cao chỉ cần 1 thay đổi nhỏ cũng có thể gây nên những biến đổi lớn.

Đường kính nhân giáp trung bình là 14,92 ± 8,38mm, thấp hơn so với nghiên cứu của 1 số tác giả khác do nhóm bệnh nhân của chúng tôi được phát hiện sớm hơn (Nguyễn Trần Lâm 26,9 ± 9mm, Đặng Bích Ngọc 16,79 ± 9). Tỷ lệ hỗn hợp âm 48,8%, giảm âm 16.8%, đồng âm 14,4%, trống âm 13,6%, tăng âm 6,4%; chủ yếu 76% không có vôi hóa, 11,2% vôi hóa lớn, 11,2% vôi hóa nhỏ, 1,6% vôi hóa viền; 20,8% tăng sinh mạch ngoại vi, 11,2% tăng sinh mạch trung tâm. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của nhiều tác giả khác.

Chọc hút kim nhỏ làm tế bào học để xác định bản chất nhân tuyến giáp đã làm giảm khoảng 50% số trường hợp bướu nhân tuyến giáp lành tính phẫu thuật và tăng gấp đôi tỷ lệ ung thư tuyến giáp được phẫu thuật. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ lành tính 84,5%, ác tính 4,2%, nghi ngờ ác tính  4,2%, bệnh phẩm không đủ để chẩn đoán 7%. 3 trường hợp có kết quả ác tính đều là ung thư biểu mô nhú, chúng tôi không gặp trường hợp nào ung thư thể tủy  hoặc ung thư không biệt hóa. Kết quả phù hợp với nhiều tác giả trong và ngoài nước.

Theo Cibas và cộng sự tỷ lệ lành tính 60 – 70%, tỷ lệ ác tính 3 -7% [12], Gharib và Goellner tỷ lệ ác tính có thể gặp từ 1 – 10%, trung bình 3,5% [2], Jones có 4% ác tính [13]. Jones, Gharib, Mazafferi, Madison…[2],[13] ung thư biểu mô nhú thường gặp nhất.

V. KẾT LUẬN:

Kết quả nghiên cứu thu được cho thấy:

– Bướu nhân tuyến giáp gặp chủ yếu ở nữ giới. Tỷ lệ nữ/nam: 3,3/1. Lứa tuổi phát hiện bệnh cao nhất từ 60 – 79 tuổi chiếm 76,8%. Bệnh nhân hầu hết không có triệu chứng lâm sàng (75,2%), 2 trường hợp nhân cứng trên lâm sàng kết quả tế bào học đều là ác tính.

– 100% bệnh nhân có biểu hiện bình giáp. Chủ yếu là bướu đa nhân 80,8%, đường kính nhân trung bình 15,97 ± 8,46 mm.

– Đa số là nhân hỗn hợp, ranh giới rõ, không tăng sinh mạch, không có vôi hóa, không có hạch cổ.

– Bướu lành tính: 84,5%, ác tính 4,2%, nghi ngờ ác tính 4,2%, bệnh phẩm không đủ để chẩn đoán 7%. Tất cả các trường hợp ác tính đều là ung thư biểu mô nhú.

Lời cảm ơn

Nhóm nghiên cứu xin chân thành cảm ơn các bác sỹ khoa Nội tiết Đái tháo đường, khoa Khám bệnh Bệnh viện Lão khoa Trung ương đã tham gia.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Marqusee E et al (2000), ” Usefulness of Ultrasonography in the Management of Nodular Thyroid Disease“, Ann Intern Med. 133(9), pp. 696 – 700.
2. Tan GH, Gharib (1997), “Thyroid incidentalomas: Management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging“, Ann Intern Med. 126, pp. 226 – 231.
3. Nguyễn Quang Bảy (2008), “Chẩn đoán và điều trị bướu nhân tuyến giáp “, Y học lâm sàng, Nhà xuất bản trẻ. 23, tr. 13 – 15.
4. UNFPA (2011), “Già hóa dân số và người cao tuổi ở Việt Nam; thực trạng dự báo và gợi ý chính sách“, Ageing report Vietnam.
5. Steven R.B, Shane O.L, Robert L.F (2010), “Evaluation of a Thyroid nodule”, Otolaryngol Clinical North America, 43, pp. 229 – 238.
6. Jin Young Kwak, Kyung Hwa Han et al (2011), ” Thyroid Imaging Reporting and Data System for US Features of Nodules: A Step in Establishing Better Stratification of Cancer Risk“, Radiology. 260(3), pp. 892-899.
7. Vũ Văn Nguyên (2012), “Đối chiếu lâm sàng với hình ảnh siêu âm xác định bướu nhân tuyến giáp tại phòng khám nội tiết bệnh viện đa khoa tỉnh Hải Dương“, Y học thực hành. 929-930, tr. 233-237.
8. Vũ Bích Nga (2013), “Đặc điểm bướu nhân tuyến giáp qua chọc hút tế bào bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn siêu âm“, Tạp chí y học thực hành. 6(874), tr. 20 – 22.
9. Trịnh Thị Thu Hồng, Vương Thừa Đức (2010), ” Giá trị siêu âm trong dự đoán ung thư bướu giáp đa nhân“, Tạp chí y học TP Hồ Chí Minh. Phụ bản tập 14, tr. 55-59.
10. Lê Hồng Cúc (2002), ” Phát hiện sớm ung thư tuyến giáp bằng siêu âm kết hợp với chọc hút tế bào bằng kim nhỏ“, Tài liệu toàn văn hội nghị chẩn đoán hình ảnh và y học hạt nhân TP Hồ Chí Minh. 3- 2002.
11. Douglas S (2002), “Non- palpable Thyroid Nodules- Managing an Epidemic.“, The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolisme. 87(5), pp. 1983- 1940.
12. Cibas E.S (2010), “Fine-Needle Aspiration in the Work-Up of Thyroid Nodules“, Otolaryngology clinical North America. 43, pp. 257-271.
13. Jones K. (2001), “Management of nodular thyroid disease“, BMJ. 323, pp. 293 – 294.