Điều hòa glucose trong cơ thể

ĐIỀU HÒA GLUCOSE TRONG CƠ THỂ

Dịch thuật: ThS. BS. Nguyễn Ngọc Thiệu – BS. Tô Thị Hồng Liên

Hiệu đính: GS. TS. Nguyễn Hải Thuỷ. Trường Đại Học Y Dược Huế

Thông tin được hỗ trợ từ chương trình “Cập nhật kiến thức y khoa liên tục” của công ty AstraZeneca

Summary

Glucose regulation in the body

Glucose is an important fuel source for many cells and tissues. Blood glucose levels are controlled by the intestine, liver, pancreas, skeletal muscle, adipose tissue, and kidneys.Glucose levels are regulated by the body in a window of 70 to 110 mg/dL. This regulation is facilitated by pancreatic α and β cells and their respective hormones, glucagon and insulin, which do so by working in opposition to each other. In addition, blood glucose levels are regulated by incretin hormones, specifically, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), which are released in response to elevated blood glucose levels. GLP-1 and GIP act on β cells to stimulate insulin secretion, and GLP-1 acts on α cells to decrease glucagon secretion to help decrease glucose levels. Many cells in the body, including those in fat and muscle, rely on GLUT4 to transport glucose. In fat and muscle cells, GLUT4 is activated by insulin moving the GLUT4 molecules to the cell surface to facilitate glucose transport. In contrast, cells in the brain and liver use a different glucose transporter, and therefore do not need insulin for glucose entry. Among the tissues that are involved in glucose uptake—adipose tissue, muscle, brain, and the GI tract—muscle tissue constitutes the most important site of peripheral glucose uptake. However, the process of glucose reabsorption occurs via SGLTs, aided by GLUTs, in the kidney.In conditions such as diabetes, which is characterized by hyperglycemia, there is an imbalance in glucose regulation. There are several factors implicated in the development of type 2 diabetes, including insulin resistance, insulin deficiency, increased hepatic glucose production, and adipocyte dysfunction.Thus, glucose regulation is a multiorgan process.

Giới thiệu

Glucose là một nguồn nguyên liệu quan trọng cho nhiều tế bào và tổ chức. Lượng glucose máu được kiểm soát bởi một số cơ quan điều hòa trong sự  thu nhận và thoái biến glucose bao gồm một số cơ quan như  ruột, gan, tuyến tụy, hệ cơ, mô mỡ và thận. Nồng độ glucose trong cơ thể được duy trì trong giới hạn bình thường thông qua một số hormone, hệ thống thần kinh trung ương, ngoại vi và nhu cầu trao đổi chất của cơ thể. Các hormone như insulin làm giảm trong khi glucagon và incretin làm tăng lượng glucose trong máu.Trong số các tổ chức liên quan đến sự hấp thu đường – não, cơ, hệ thống tiêu hóa, gan, thận và mô mỡ, trong đó mô cơ là nơi quan trọng nhất hấp thu glucose ở ngoại vi về số lượng. Bên cạnh đó cầu thận siêu lọc liên tục glucose máu, tái hấp thu lượng glucose lọc được và tân sinh đường trong vỏ thận.

Như vậy, sự điều hòa đường huyết là một quá trình có nhiều cơ quan tham gia, việc hiểu biết về điều này mang lại một sự đánh giá tốt hơn về sinh lý bệnh học của những rối loạn có thể dẫn đến mất cân bằng đường huyết trong đó có bệnh đái tháo đường.

1. Điều Hòa Đường Bình Thường

Glucose là chất dinh dưỡng quan trọng đối với các chức năng của cơ thể và nồng độ glucose được điều hòa trong phạm vi 70-110 mg/dL.¹ Ngay cả sau khi ăn và khi lượng glucose tăng lên cơ thể phản ứng nhanh bằng cách làm giảm nồng độ glucose.² Đối với người bình thường, nồng độ  glucose ít khi tăng lên trên 140 mg/dL, thậm chí sau một bữa ăn có nhiều chất đường (carbohydrates).²

1.1. Vai Trò Của Insulin và Glucagon Trong Điều Hòa Đường

Các tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy sản xuất hormon điều hòa sự chuyển hóa của đường và các chất khác.³ Các tế bào liên quan với chuyển hóa chất đường và các hormon mà chúng sản xuất bao gồm:

• Các tế bào beta tổng hợp và tiết ra insulin để đáp ứng khi nồng độ đường trong máu cao.³ Insulin làm tăng tốc độ vận chuyển glucose vào tế bào, làm giảm lượng đường trong máu.³ Insulin cũng làm giảm tình trạng tăng đường huyết thông qua một số cơ chế khác, chẳng hạn như tăng tốc chuyển đổi glucose thành glycogen thông qua một quá trình tạo glycogen và thúc đẩy tạo mỡ.³

Sơ đồ 1. Tác động của Glucagon và Insulin trên sự điều hòa đường huyết¹

• Các tế bào anpha tiết glucagon để đáp ứng khi nồng độ đường huyết thấp.³ Glucagon sau đó sẻ kích thích gan đẩy nhanh việc chuyển đổi glycogen thành glucose qua phân giải glycogen.³ Ngoài ra Glucagon còn thúc đẩy sự tạo đường mới từ axit lactic và các axit amin nhất định thông qua quá trình tân tạo đường.³ Vì vậy, gan phóng thích đường vào máu nhanh hơn, làm nồng độ đường máu tăng.³ (sơ đồ 1)

1.2. Vai Trò Của Incretin Trong Điều Hòa Đường

Sự phóng thích insulin và glucagon một phần còn được điều hòa bởi 2 hormone ở dạ dày ruột được gọi là incretin, bao gồm:^4,5

• Peptide giống như Glucagon -1 (Glucagon like peptide 1=GLP-1)
• Polypeptide kích thích sản xuất insulin phụ thuộc glucose (Glucose Dependent insulinotropic polypeptide = GIP) còn được gọi là polypeptide ức chế dạ dày ( gastric inhibitory polypeptide) .

Sau khi ăn, cả GLP-1 và GIP đều được sản xuất bởi các tế bào ruột non và kích thích những tác động hỗ trợ việc kiểm soát đường có nguồn gốc từ carbohydrates.⁵

• Cả GLP-1 và GIP kích thích tiết insulin phụ thuộc nồng độ glucose thông qua kích hoạt các thụ thể có hai G protein trên tế bào beta tuyến tụy.⁶
• GLP- 1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào anpha tuyến tụy.⁷

GLP-1 và GIP là những hormon phụ thuộc glucose, chỉ xuất hiện khi nồng độ glucose máu tăng cao hơn so với nồng độ glucose lúc đói.⁵ Những hormone incretin này được xác định bởi 2 đặc điểm chính: 1) chúng được phóng thích sau khi tiêu hóa chất dinh dưỡng, đặc biệt là carbohydrate, và 2) nồng độ đạt được sau các bữa ăn kích thích tiết insulin.⁵ Khi lượng đường trong máu thấp, nồng độ GLP-1 và GIP cũng giảm, và tác dụng gây tiết insulin của chúng giảm xuống.⁵

2. Quá Trình Vận Chuyển Glucose Vào Trong Tế Bào

Glucose thông qua một số cơ chế để vận chuyển vào trong tế bào.³ Trong điều kiện bình thường glucose không thể khuếch tán qua màng tế bào môt cách dể dàng vì thế glucose đi vào nội bào của nhiều loại tế bào, bao gồm cả niêm mạc ruột và biểu mô ống thận có sự hổ trợ của những chất vận chuyển glucose (glucose transporters =GLUT).^2,8 Các GLUT này hiện diện trên màng tế bào và trong tế bào. Cho đến nay có trên 12 chất vận chuyển glucose khác nhau (GLUT1 đến GLUT 12) để vận chuyển glucose.^3,9 trong đó GLUT4 là một trong những chất vận chuyển glucose chính nằm trong nội bào của mô mỡ, cơ và tim.⁹ Insulin kích thích việc đưa GLUT4 nội bào đến màng tương bào của đa số tế bào, làm tăng tỷ lệ khuếch tán được hỗ trợ của glucose vào tế bào^3. Quá trình này bắt đầu khi insulin kích hoạt các phân tử GLUT4 trong tế bào cơ và mỡ bằng cách insulin gắn vào các thụ thể insulin trên bề mặt tế bào.² Các thụ thể insulin bao gồm 4 tiểu đơn vị: 2 tiểu đơn vị anpha bên ngoài tế bào và 2 tiểu đơn vị beta nhô ra qua màng để vào tế bào.² Quá trình vận chuyển đường vào trong tế bào gồm các bước sau (sơ đồ 2):

1. Insulin liên kết với các tiểu đơn vị anpha.²
2. Các tiểu đơn vị beta trở nên tự động phosphoryl hóa.²
3. Điều này kích hoạt enzyme tyrosine kinase, gây phosphoryl hóa các dẫn chất của thụ thể insulin (IRS).^2,10
4. IRS phosphoryl hóa liên kết với enzyme phosphatidylinositol (PI) 3-kinase, gây hoạt hóa PI 3-kinase.¹⁰
5. PI 3-kinase đã được hoạt hóa sẽ tiếp tục kích hoạt GLUT4.¹⁰
6. Phân tử GLUT4 nội bào sẽ di chuyển đến bề mặt tế bào và hỗ trợ vận chuyển glucose vào nội bào.⁵

Sơ đồ 2. Vận chuyển glucose vào nội bào dưới sự tác động của Insulin²

Ngược lại, các tế bào trong não và gan lại sử dụng một số chất vận chuyển glucose khác (GLUT-1, 2, 3, 8), những GLUT này luôn luôn hiện diện trên màng tế bào, do đó, glucose có thể đi vào tế bào trực tiếp mà không cần đến tác động insulin.^3,9

Một khi vào trong tế bào Glucose được phosphoryl hóa bởi glucokinase (gan) và hexokinase (hầu hết các tế bào) nhằm ngăn cản glucose khuếch tán ngược trở lại ngoại tế bào, trừ khi, như trong trường hợp tế bào gan, enzyme phosphatase có sẵn để loại bỏ phosphate.² Sau khi phosphoryl hóa, glucose có thể được sử dụng theo con đường thoái biến glucose (glycolytic) để tạo năng lượng hoặc chuyển đổi sang một hợp chất lưu trữ (glycogen hoặc chất béo).¹¹

2.1.Hấp Thu, Sử Dụng, Dự Trữ và bài tiết glucose

Điều hòa glucose trong cơ thể đòi hỏi một số hoạt động như hấp thu, sử dụng, dự trữ và bài tiết glucose bởi các tế bào và tổ chức cơ, gan, tuyến tụy, mỡ, não và thận (Hình 3).^11,12 Khi glucose không được sử dụng  nó được dự trữ, thường ở gan, dưới dạng glycogen.² Ngoài ra, khi lượng glucose máu quá cao, thận đóng một vai trò quan trọng trong bài tiết glucose qua ống thận gây ra đường niệu.^13,14

.

Hình 3.  Phân bố glucose tại các tổ chức sau bửa ăn chứa 100 g gluose¹²

• Cơ: Trong các mô ngoại vi, các tế bào cơ chịu trách nhiệm thu nhận phần lớn lượng glucose (~75% đến 80%).¹¹ Khi glucose vào tế bào cơ, nó có thể được sử dụng ngay lập tức để tạo năng lượng hoặc được lưu trữ dưới dạng glycogen.² Trong cơ vân , enzyme quan trọng điều hòa việc sản xuất glycogen là enzyme glycogen synthase.⁵ Insulin kích hoạt glycogen synthase bằng 2 con đường dẫn đến khử phosphoryl hóa. Đầu tiên là kích hoạt phosphatases, enzyme này khử phosphoryl và sau đó là ức chế kinase, enzyme gây phosphoryl hóa.⁵ Ngoài ra, con đường PI 3-kinase, đóng một vai trò trong việc hoạt hóa GLUT4 , là một con đường quan trọng trong kích hoạt insulin của enzyme glycogen synthase.⁵
• Gan: Gan không sử dụng insulin để hỗ trợ thu nhận đường.¹¹ Tuy nhiên, insulin đóng một vai trò quan trọng trong việc điều tiết sản xuất lượng glucose ở gan, trong đó khi nồng độ insulin thấp làm tăng sản xuất đường ở gan, có thể dẫn đến tăng đường huyết.⁵ Một tác dụng quan trọng khác của insulin là làm cho hầu hết lượng glucose hấp thụ sau bữa ăn được lưu trữ gần như ngay tai gan dưới dạng glycogen.² Cơ chế mà insulin gây ra dự trữ glucose tại gan liên quan đến một số quy trình, được tóm tắt trong Bảng 1.

Bảng 1. Cơ Chế Insulin Gây Dự Trữ Đường Trong Gan²

 

Mô mỡ: Hấp thu khoảng 5% lượng đường ở ngoại vi.¹¹ Tuy nhiên, tổ chức mỡ là nơi dự trữ lớn cho glucose thừa dưới dạng triglycerides.² Insulin có một số tác động thúc đẩy sự tổng hợp và lưu trữ triglycerides, bao gồm:

– Kích hoạt enzyme lipoprotein lipase (LPL) trong thành các mao mạch của các mô mỡ, enzyme này phân hủy triglycerides trở lại thành các axit béo và làm cho chúng được hấp thu vào tế bào mỡ, nơi chúng lại được chuyển thành triglycerides và lưu trữ.²

– Ức chế enyme lipase nhạy cảm với hormone trong các tế bào mỡ, ngăn ngừa triglycerides lưu trữ bị thủy phân thành các axit béo và vào máu.²

– Thúc đẩy vận chuyển glucose vào tế bào mỡ, nơi nó được sử dụng cuối cùng để tổng hợp glycerol, kết hợp với axit béo để tạo thành triglycerides.²

• Thận: Thận có liên quan đến cân bằng glucose thông qua 3 cơ chế chính: 1) phóng thích đường vào máu qua quá trình tân tạo đường, 2) thu nhận glucose từ tuần hoàn để đáp ứng nhu cầu năng lượng của nó, và 3) tái hấp thu glucose ở ống lượn gần.⁸ Khi lượng đường trong máu quá cao (vượt quá ~180 mg/dL), thận bài tiết đường ra nước tiểu, trong một quá trình gọi là bài tiết đường niệu.^2,14

Thận có thể tái hấp thu đường qua hoạt động của chất đồng vận chuyển natri-glucose (sodium glucose cotransporters= SGLT).¹⁵ SGLT2, được GLUT2 hỗ trợ, chịu trách nhiệm tái hấp thu phần lớn glucose. Các chất vận chuyển đường khác, bao gồm SGLT1, cũng góp phần. GLUT2 và GLUT1 tạo thuận lợi cho việc vận chuyển đường thụ động qua màng tế bào của ống lượn gần sau khi hấp thu ban đầu bởi SGLT2 và SGLT1.^16,17 Glucose có thể được bài tiết vào nước tiểu nếu nồng độ glucose được lọc tăng cao như trong bệnh đái tháo đường và khi vượt quá ngưỡng tái hấp thu đường.²

3. Tăng Đường Huyết Vì Mất Cân Bằng Đường

Bệnh đái tháo đường đặc trưng bởi tăng đường huyết do khiếm khuyết trong sản xuất và/hoặc tác dụng của insulin.¹⁸ Có một số yếu tố góp phần vào sự phát triển của bệnh đái tháo đường type 2, trong đó có đề kháng và thiếu hụt insulin, tăng sản xuất đường ở gan và rối loạn chức năng tế bào mỡ.

3.1. Đề kháng Insulin

Đề kháng insulin xảy ra khi các mô đích ít nhạy với những tác động chuyển hóa của insulin.² Điều này dẫn đến thu nhận và sử dụng đường kém hiệu quả ở hầu hết các tế bào của cơ thể, ngoại trừ não. Kết quả nồng độ glucose máu tăng lên, việc sử dụng đường trong máu của tế bào giảm xuống, sử dụng chất béo và protein tăng.² Xét về hấp thu glucose toàn cơ thể, khiếm khuyết trong hoạt động của insulin là dễ thấy nhất khi nồng độ insulin tăng cao hơn, bắt đầu trong phạm vi sinh lý đến phạm vi dược lý học, như thể hiện trong hình 4.^11,19

Hình 4. Nồng Độ Insulin Huyết Tương và Hấp Thụ Đường Toàn Cơ Thể¹⁹

Nguyên nhân chính xác của sự đề kháng insulin chưa rõ nhưng đó có thể là kết quả của các khiếm khuyết trong con đường tín hiệu trong nội bào được kích hoạt sau khi insulin liên kết với thụ thể.² Giả thuyết khác cho rằng hầu hết đề kháng insulin được phát hiện trong bệnh đái tháo đường type 2 có thể là kết quả của việc giảm tổng hợp glycogen do insulin kích thích trong cơ,¹⁰ hoặc thậm chí số lượng thụ thể insulin bị giảm, đặc biệt là ở cơ, gan, và các mô mỡ ở những đối tượng béo phì.²

Đã có bằng chứng cho thấy gia tăng axit béo tự do (FFA) và tích tụ lipid trong các tế bào có thể tăng đề kháng insulin bằng cách ức chế sự vận chuyển đường được hỗ trợ bởi insulin vào mô. Nhiều nghiên cứu ở người đã cho thấy nồng độ lipid trong tế bào cao ức chế  phosphoryl hóa tyrosine của IRS-1 chất được kích thích bởi insulin và hoạt động PI 3-kinase liên quan.^10,20 Ngoài ra, các nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng việc truyền các chất chuyển hóa của lipid, chẳng hạn như diacylglycerol, protein kinase C hoạt hóa (PKC)-θ, men này làm giảm hoạt động phosphoryl hóa tyrosine được kích thích do insulin  của IRS-1 (Hình 5).

Hình 5. Ức Chế sự vận chuyển  glucose qua kích thích cua insulin tại tế bào Cơ (A) và Gan (B)¹⁰ do lipid

Điều này làm cho sự kích thích insulin trong hoạt động của PI 3-kinase giảm 50%.^10,21 Người ta tin rằng sự tích lũy chất béo nội bào ở gan kích hoạt một nhóm serine kinase bao gồm PKC- Є.^10,22

Điều này dẫn đến giảm phosphoryl hóa tyrosine của IRS-2, chất trung gian quan trọng của hoạt động insulin trong gan.¹⁰ Dữ liệu gần đây ở chuột khẳng định diacylglycerol, chất hoạt hóa của PKC-Є làm  kích hoạt quá trình này.^10,23

3.2. Thiếu Insulin

Thiếu insulin, có thể liên quan đến cả yếu tố di truyền và môi trường, có thể là do 2 nguyên nhân^11,24:

• Giảm khối lượng tế bào β.
• Khiếm khuyết trong tiết của tế bào β

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng số lượng tế bào β trong tuyến tụy là một yếu tố quyết định quan trọng của số lượng insulin được tiết ra.¹¹ Hầu hết, nhưng không phải tất cả, các nghiên cứu đã chứng minh có sự giảm nhẹ (20% đến 40%) khối lượng tế bào β ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 về lâu dài.¹¹ Việc giảm khối lượng tế bào β có thể là do giảm tăng sinh tế bào β mới hoặc tăng hủy tế bào β, nhưng nó không chỉ rõ yếu tố nào là quan trọng nhất.²⁴ Nhiều bất thường làm mất cân bằng giữa tăng sinh và hủy tế bào beta trong các tiểu đảo.¹¹ Mặt khác, nhiều dữ liệu cho thấy tại thời điểm chẩn đoán bệnh đái tháo đường type 2, khoảng 50% chức năng tế bào β đã bị mất và chức năng tế bào β tiếp tục giảm theo thời gian.²⁴

Ngoài ra, phân tích từ Nghiên Cứu Tiền Cứu Bệnh Đái Tháo Đường Vương quốc Anh (united kingdom prospective diabetes study = UKPDS) cho thấy một sự mất dần chức năng của tế bào β liên quan với kiểm soát đường huyết kém.^2,3 Phân tích cho thấy sự suy giảm bằng cách đánh giá độ nhạy của insulin và chức năng tế bào β. Trong thời gian sau 6 năm, sự suy giảm chức năng tế bào β giảm dần trung bình khoảng 4% mỗi năm phản ánh qua nồng độ glycated hemoglobin (HbA1c) gia tăng (hình 6).^2,3

Hình 6. Suy Giảm Chức Năng Tế Bào β (%β) qua 6 Năm²⁵

Tình trạng nhiễm độc glucose và nhiểm độc lipid cũng liên quan đến việc rối loạn tiết insulin và mất khối lượng tế bào β (Bảng 2)

Trong điều kiện bình thường, insulin hổ trợ tổng hợp protein và giúp ngăn chặn sự phân hủy của protein.² Trong trường hợp thiếu insulin, chuyển hóa protein có thể bị suy giảm. Ví dụ, khi lượng insulin không đủ²:

• Hầu như tạm dừng tất cả hoạt động lưu trữ protein
• Giảm tổng hợp protein từ các axit amin
• Protein bị chuyển hóa thành năng lượng
• Nồng độ các axit amin trong máu tăng, dẫn đến chuyển đổi axit amin thành năng lượng, và tân sinh đường (gluconeogenesis), điều này tiếp tục làm trầm trọng thêm tình trạng tăng đường huyết. Hậu quả hủy protein có thể dẫn đến suy nhược trầm trọng, cũng như rối loạn chức năng của các cơ quan.²

3.3. Tăng Sản Xuất Đường Trong Gan

Một yếu tố thứ ba góp phần vào sự phát triển của bệnh đái tháo đường type 2 là gia tăng sản xuất đường ở gan, được cho là có liên quan đến cả sự đề kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào α, và có thể phản ánh sự suy giảm tính nhạy đường (glucose sensing).^11,28

Sự gia tăng sản xuất đường ở gan trong bệnh đái tháo đường type 2, bất thường chính này là nguyên nhân của gia tăng đường huyết lúc đói (FPG), có liên quan chặt chẽ đến độ nặng của tăng đường huyết lúc đói.¹¹ Bởi vì nồng độ insulin huyết tương lúc đói ở bệnh đái tháo đường type 2 cao gấp 2 đến 4 lần so với bình thường, điều này cho thấy tình trạng đề kháng insulin ở gan, do đó làm tăng sản xuất đường ở gan quá mức (hình 7).^11,19

                               

Hình 7. Đề Kháng Insulin và Sản Xuất Đường Ở Gan¹⁹

Trong hình 7, có sự gia tăng nồng độ insulin (tăng insulin bù trừ) trong phạm vi sinh lý (~ 100 μU/mL) vượt qua đề kháng insulin ở các đối tượng có tăng đường huyết nặng vừa phải.^11,19 Ở những bệnh nhân tăng đường huyết lúc đói nhiều hơn, khả năng nồng độ insulin huyết tương tương đương để ngăn chặn sản xuất đường ở gan bị suy giảm, cho thấy rằng đề kháng insulin tiến triển theo thời gian và gan cần nồng độ insulin cao để ngăn chặn phóng thích đường.¹⁹

Khoảng 90% gia tăng sản xuất đường ở gan là do tăng tân tạo đường.¹¹ Ngoài sự đề kháng insulin, các yếu tố khác, bao gồm tăng glucagon máu, tăng độ nhạy đối với glucagon, tăng nồng độ của các phân tử tiền chất tạo đường trong máu và tăng quá trình oxy hóa FFA , được cho là góp phần làm tăng tân tạo đường.¹¹

Đặc biệt, bệnh đái tháo đường được đặc trưng bởi nồng độ glucagon tăng không thích hợp trong bối cảnh tăng đường huyết và tăng insulin mà bình thường cả hai đều ức chế tiết glucagon.^29,30 Trong những trường hợp bình thường, cơ thể ức chế sự phóng thích glucagon nếu lượng đường trong máu đang tăng cao.³ Ở những bệnh nhân đái tháo đường type 2, sự ức chế glucagon không đủ để đáp ứng với đường.^29,30 Trong bệnh đái tháo đường type 2, nguyên nhân cơ bản của tăng glucagon máu là không rõ , nhưng nó do nhiều yếu tố, bao gồm giảm tiết GLP-1, giảm khối lượng và chức năng tế bào β, và đề kháng insulin của tế bào β.²⁸

Tương tự như vai trò của nó trong tăng đường huyết lúc đói , ở bệnh đái tháo đường type 2, sản xuất đường ở gan quá mức cũng được cho là góp phần làm tăng đường huyết sau khi ăn.²⁸ Những nghiên cứu cho thấy ức chế sản xuất đường không đầy đủ, phản ánh sự ức chế nồng độ glucagon không đủ và giải phóng insulin bị suy giảm, gây ra tăng đường huyết sau ăn.²⁸

3.4. Rối Loạn Chức Năng Tế Bào Mỡ

Số lượng bằng chứng ngày càng tăng tiếp tục chứng minh rằng rối loạn chức năng chuyển hóa mỡ và tích tụ mô mỡ nội tạng dư thừa đóng một vai trò trong sự phát triển bệnh đái tháo đường. Tăng phân giải lipid, sản xuất acid béo tự do (FFA) được xếp ngang hàng với đề kháng insulin, thiếu insulin, và gia tăng sản xuất đường ở gan là một yếu tố trong sự phát triển của bệnh đái tháo đường type 2.^11,31 Hơn một nửa số bệnh nhân đái tháo đường bị béo phì, và tỷ lệ bệnh đái tháo đường tăng mạnh với sự gia tăng cân nặng.^32-34 Ngoài tổng thành phần mỡ, các kiểu tích tụ mỡ trong hầu hết các bệnh nhân đái tháo đường là bất thường, với sự tích tụ quá nhiều mỡ trong tế bào cơ, gan và tế bào mỡ tạng.³¹

Tăng mỡ nội tạng đã được chứng minh có liên quan cụ thể đến đề kháng insulin, thực tế là mỡ nội tạng đã tăng phân giải lipid, đó là, các tế bào mỡ tự có khả năng kháng insulin, giảm khả năng lưu trữ triglycerides và tăng phóng thích FFA của chúng.³¹ Do đó, FFA gia tăng được phân phối trực tiếp vào tuần hoàn tĩnh mạch cửa, tăng đề kháng insulin ở gan và khi vào hệ tuần hoàn, tăng đề kháng insulin trong tế bào cơ.³¹

• FFAs, tiết insulin và kháng insulin: Trong trường hợp bình thường sau khi tiêu hóa thức ăn, FFAs huyết tương được thu nhận bởi tế bào β , ở đây chúng kích thích tiết insulin.³¹ Tương tự như vậy, giảm nhanh FFA huyết tương gây ra ức chế tiết insulin.³¹ Ngoài ra, ở những người không bị tiểu đường, insulin ức chế enzyme lipase nhạy với hormone trong các tế bào mỡ, ngăn ngừa sự phân hủy của triglycerides thành FFAs.³¹ Ở những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường, cơ chế phản hồi ( feedback) này bị rối loạn chức năng trong đó:

– Khả năng ức chế phân giải lipid của insulin bị suy giảm, dẫn đến tăng nồng độ FFA.³¹

– Nghiên cứu in vitro cho thấy nồng độ FFAs tăng mạn tính (nhiễm độc mỡ) làm suy yếu chức năng tế bào β, giảm tiết insulin và dẫn đến chết tế bào theo lập trình (apotosis).³¹

Trong các tế bào cơ, nồng độ FFAs tăng dẫn đến sự gia tăng nồng độ của acyl CoA béo chuỗi dài và diacylglycerol.³¹ Cả hai hợp chất kích hoạt PKC-θ.³¹ Như đã đề cập trên, điều này gây ra sự ức chế vận chuyển glucose do insulin vào tế bào cơ.¹⁰ Trong các tế bào gan, nồng độ FFAs cao có thể được chuyển đổi thành triglycerides.

Triglyceride dư thừa tích tụ trong các tế bào gan, gây ra một bệnh lý gọi là gan nhiễm mỡ ( steatosis).⁵ Về mặt lâm sàng, gan nhiễm mỡ làm gan to, và cũng có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng hơn, chẳng hạn như xơ gan.⁵

• FFAs và sản xuất đường ở gan: Trong gan, FFAs thường kích thích sản xuất đường ở gan.³¹ Trong bệnh đái tháo đường type 2, nồng độ FFAs cao dẫn đến tăng cao nồng độ của các enzym giới hạn tốc độ (rate limiting enzymes) liên quan đến quá trình tạo đường mới và phóng thích glucose từ tế bào gan.³¹

Quá trình oxy hóa FFA gia tăng xảy ra cũng cung cấp một nguồn năng lượng cho việc tạo đường mới.³¹ Những sự kiện này cũng xảy ra trong bối cảnh các yếu tố khác thúc đẩy sản xuất đường ở gan ở những bệnh nhân đái tháo đường type 2, chẳng hạn như tăng độ nhạy của gan đối với glucagon, tăng nồng độ glucagon, và tăng sự hấp thu của tiền chất tạo đường  như đã trình bày ở trên.³¹

• Tế bào mỡ như là một cơ quan nội tiết: Ngoài việc sản xuất FFAs, các tế bào mỡ còn là cơ quan nội tiết sản xuất một loạt các hợp chất khác (adipokines) (Bảng 3).³¹

Bảng 3. Chức Năng Adipokine Trong Trạng Thái Sinh Lý Bình Thường và bệnh nhân đái tháo đường Type 2³¹ 

5. Kết luận

Glucose là một nguồn nhiên liệu quan trọng cho nhiều tế bào và mô. Lượng đường trong máu được kiểm soát bởi ruột, gan, tuyến tụy, cơ , mô mỡ và thận.

Nồng độ glucose được cơ thể điều hòa trong giới hạn từ 70-110 mg/dL. Sự điều hòa này được hỗ trợ bởi tế bào α và β của tụy và hormone của chúng là glucagon và insulin, bằng các hoạt động đối lập với nhau.

Ngoài ra, lượng glucose máu còn được điều chỉnh bởi hormone incretin, đặc biệt là peptide giống glucagon 1 (GLP-1) và polypeptide kich thích tiết insulin phụ thuộc glucose (GIP), được phóng thích để đáp ứng với lượng đường trong máu cao.

GLP-1 và GIP tác động trên các tế bào β để kích thích tiết insulin, và GLP-1 tác động trên tế bào α để giảm tiết glucagon, giúp làm giảm nồng độ đường.

Nhiều tế bào trong cơ thể, bao gồm cả những tế bào chất béo và cơ, dựa vào GLUT4 để vận chuyển đường vào nội bào. Trong các tế bào mỡ và cơ, GLUT4 được kích hoạt bởi insulin bằng cách di chuyển các phân tử  GLUT4 đến bề mặt tế bào để hỗ trợ sự vận chuyển đường.

Ngược lại, các tế bào trong não và gan sử dụng một số các chất vận chuyển đường khác và do đó không cần insulin để đưa glucose vào nội bào.

Trong số các tổ chức có liên quan đến sự hấp thu đường – mô mỡ, cơ, não, và đường tiêu hóa- mô cơ đóng vai trò quan trọng nhất trong hấp thu glucose ở ngoại vi.

Tuy nhiên, quá trình tái hấp thu đường xảy ra trong thận thông qua những hệ thống đồng vận chuyển natri – glucose (SGLT), được sử hỗ trợ của những GLUTs.

Trong bệnh đái tháo đường, đặc trưng bởi tăng đường huyết, có sự mất cân bằng trong điều hòa đường.

Có một số yếu tố liên quan đến sự phát triển của bệnh tiểu đường type 2, trong đó có đề kháng insulin, thiếu insulin, gia tăng sản xuất đường ở gan, và rối loạn chức năng tế bào mỡ. Như vậy, điều hòa đường là một quá trình có sự tham gia của nhiều cơ quan.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical; 2008:2275-2310.
2. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Inc.; 2006.
3. Tortora GJ, Grabowski SR. Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed. New York, NY: Wiley; 2003.
4. Drucker DJ, Nauck M. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705.
5. Porte D, Sherwin RS, Baron A. Ellenberg & Rifkin’s Diabetes Mellitus. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2003.
6. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3(3):153-165.
7. Ahren B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372.
8. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. J Intern Med. 2007;261(1):32-43.
9. Uldry M, Thorens B. Pflügers Arch–Eur J Physiol. 2004;447(5):480-489.
10. Petersen KF, Shulman GI. Am J Med. 2006;119(5 suppl 1):10S-16S.
11. DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835.
12. Gerich JE. Diabetes Obes Metab. 2000;2(6):345-350.
13. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.
14. Benedict SR, Osterberg E, Neuwirth I. J Biol Chem. 1918;34(1):217-262.
15. Katsuno K, Fujimori Y, Takemura Y, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):323-330.
16. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883.
17. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Diabetes. 2005;54(12):3427-3434.
18. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S55-S60.
19. Groop LC, Bonadonna RC, DelPrato S, et al. J Clin Invest. 1989;84(1):205-213.
20. Dresner A, Laurent D, Marcucci M, et al. J Clin Invest. 1999;103(2):253-259.
21. Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, et al. Diabetes. 1999;48(6):1270-1274.
22. Samuel VT, Liu Z-X, Qu X, et al. J Biol Chem. 2004;279(31):32345-32353.
23. Neschen S, Morino K, Hammond LE, et al. Cell Metab. 2005;2(1):55-65.
24. Wajchenberg BL. Endocr Rev. 2007;28(2):187-218.
25. Holman RR. Metabolism. 2006;55(5 suppl 1):S2-S5.
26. Leahy JL, Bonner-Weir S, Weir GC. J Clin Invest. 1988;81(5):1407-1414.
27. Poitout V, Robertson RP. Endocrinology. 2002;143(2):339-342.
28. Dunning BE, Gerich JE. Endocr Rev. 2007;28(3):253-283.
29. Aronoff SL, Bennett PH, Unger RH. J Clin Endo Metab. 1977;44(5):968-972.
30. Ohneda A, Watanabe K, Horigome K, Sakai T, Kai Y, Oikawa S. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46(3):504-510.
31. Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J Clin End Metab. 2004;89(2):463-478.
32. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Arch Intern Med. 2000;160(7):898-904.
33. National Institutes of Health. http://www.nih.gov/about/research results for thepublic/Type2 Diabetes.pdf.Updated June 2008. Accessed January 31, 2011.
34. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. JAMA. 2004;291(3):335-342.

Xin vui lòng không đăng lại khi chưa được cho phép.