Đột biến chuyển hóa giúp vi khuẩn kháng thuốc điều trị

Nghiên cứu cho thấy buộc vi khuẩn tiêu tốn nhiều năng lượng hơn có thể khiến chúng nhạy cảm hơn với thuốc kháng sinh.

Vi khuẩn có nhiều cách để tránh kháng sinh mà chúng ta sử dụng để chống lại chúng. Mỗi năm, ít nhất 2,8 triệu người ở Hoa Kỳ mắc bệnh nhiễm trùng kháng thuốc kháng sinh và hơn 35.000 người chết vì những bệnh nhiễm trùng này, theo Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh (CDC) Hoa Kỳ.

Hầu hết các đột biến được biết đến gây ra sự đề kháng xảy ra ở các gen được nhắm tới bởi một loại kháng sinh cụ thể. Các đột biến kháng thuốc khác cho phép vi khuẩn phân hủy kháng sinh hoặc bơm chúng ra ngoài qua màng tế bào của chúng.

Các nhà nghiên cứu của MIT hiện đã xác định được một loại đột biến khác giúp vi khuẩn phát triển sức đề kháng. Trong một nghiên cứu về vi khuẩn E. coli, họ phát hiện ra rằng đột biến gen liên quan đến quá trình trao đổi chất cũng có thể giúp vi khuẩn tránh được tác dụng độc hại của một số loại kháng sinh khác nhau. Các nhà nghiên cứu cho biết, những phát hiện này đã làm sáng tỏ khía cạnh cơ bản về cách thức hoạt động của thuốc kháng sinh và gợi ý những con đường mới tiềm năng để phát triển các loại thuốc có thể nâng cao hiệu quả của các loại thuốc kháng sinh hiện có.

“Nghiên cứu này cung cấp cho chúng tôi những hiểu biết sâu sắc về cách chúng tôi có thể tăng hiệu quả của các loại kháng sinh hiện có bởi vì nó nhấn mạnh rằng quá trình trao đổi chất xuôi dòng đóng một vai trò quan trọng. Đặc biệt, nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng hiệu quả của thuốc kháng sinh có thể được nâng cao nếu có thể nâng cao phản ứng chuyển hóa của của bệnh đã được chữa trị.” James Collins, Giáo sư Khoa học và Kỹ thuật Y tế Termeer tại Viện Khoa học và Kỹ thuật Y tế (IMES) và Khoa Kỹ thuật Sinh học của MIT, cho biết.

Collins là tác giả chính của nghiên cứu xuất bản hôm nay trên tạp chí Science. Tác giả chính của bài báo là Allison Lopatkin, một cựu nghiên cứu sinh sau tiến sĩ của MIT, hiện là phó giáo sư sinh học tính toán tại Barnard College thuộc Đại học Columbia.

Kiểm soát trao đổi chất

Nghiên cứu mới được xây dựng dựa trên công trình trước đó từ phòng thí nghiệm của Collins cho thấy khi điều trị bằng kháng sinh, nhiều vi khuẩn buộc phải tăng cường trao đổi chất, dẫn đến tích tụ các sản phẩm phụ độc hại. Những sản phẩm phụ này làm hỏng các tế bào và góp phần gây nên cái chết của chúng.

Tuy nhiên, bất chấp vai trò của chuyển hóa hoạt động quá mức trong quá trình chết tế bào, các nhà khoa học không tìm thấy bất kỳ bằng chứng nào cho thấy áp lực chuyển hóa này dẫn đến đột biến giúp vi khuẩn tránh được thuốc. Collins và Lopatkin đặt ra để xem liệu họ có thể tìm thấy những đột biến như vậy.

Đầu tiên, họ thực hiện một nghiên cứu tương tự như những nghiên cứu thường được sử dụng để tìm kiếm đột biến kháng thuốc kháng sinh. Trong loại sàng lọc này, được gọi là sự tiến hóa thích nghi, các nhà nghiên cứu bắt đầu với một chủng vi khuẩn E. coli trong phòng thí nghiệm và sau đó điều trị các tế bào với liều lượng tăng dần của một loại kháng sinh cụ thể. Sau đó, các nhà nghiên cứu sắp xếp thứ tự bộ gen của các tế bào để xem loại đột biến nào đã phát sinh trong quá trình điều trị. Cách tiếp cận này trước đây đã không mang lại đột biến cho các gen liên quan đến quá trình trao đổi chất, vì những hạn chế về số lượng gen có thể được giải trình tự.

Lopatkin cho biết: “Nhiều nghiên cứu trước đây đã xem xét một vài bản sao tiến hóa riêng lẻ, hoặc chúng sắp xếp chuỗi có thể một vài gen mà chúng ta mong đợi để thấy các đột biến vì chúng liên quan đến cách thuốc hoạt động,” Lopatkin nói. “Điều đó cho chúng ta một bức tranh rất chính xác về những gen kháng thuốc đó, nhưng nó hạn chế tầm nhìn của chúng ta về bất cứ thứ gì khác trong đó.”

Ví dụ, thuốc kháng sinh ciprofloxacin nhắm vào DNA gyrase, một loại enzyme liên quan đến quá trình sao chép DNA và buộc enzyme này phá hủy DNA của tế bào. Khi được điều trị bằng ciprofloxacin, các tế bào thường phát triển các đột biến trên gen cho DNA gyrase cho phép chúng trốn tránh cơ chế này.

Trong sàng lọc tiến hóa thích nghi đầu tiên của họ, nhóm MIT đã phân tích nhiều tế bào E.coli hơn và nhiều gen hơn những gì đã được nghiên cứu trước đó. Điều này cho phép họ xác định các đột biến trong 24 gen chuyển hóa, bao gồm các gen liên quan đến chuyển hóa axit amin và chu trình carbon – một tập hợp các phản ứng hóa học cho phép tế bào khai thác năng lượng từ đường, giải phóng carbon dioxide như một sản phẩm phụ.

Để phát hiện ra nhiều đột biến liên quan đến trao đổi chất hơn nữa, các nhà nghiên cứu đã tiếp tục đợt sàng lọc thứ hai, trong đó họ buộc các tế bào ở trạng thái trao đổi chất cao hơn. Trong những nghiên cứu này, E. coli được điều trị bằng một lượng kháng sinh cao mỗi ngày, ở nhiệt độ tăng dần. Nhiệt độ thay đổi dần dần đẩy các tế bào vào trạng thái trao đổi chất tích cực, đồng thời, chúng cũng dần hình thành khả năng kháng thuốc.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã giải trình tự bộ gen của những vi khuẩn đó và tìm thấy một số đột biến liên quan đến trao đổi chất giống như họ đã thấy trong lần sàng lọc đầu tiên, cộng với các đột biến bổ sung đối với các gen chuyển hóa. Chúng bao gồm các gen liên quan đến tổng hợp các axit amin, đặc biệt là glutamate, ngoài các gen trong chu trình cacbon. Sau đó, họ so sánh kết quả của họ với một thư viện bộ gen của vi khuẩn kháng thuốc được phân lập từ các bệnh nhân và tìm thấy nhiều đột biến giống nhau.

Mục tiêu mới

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã biến đổi một số đột biến này thành các chủng E. coli điển hình và nhận thấy rằng tốc độ hô hấp tế bào của chúng đã giảm đáng kể. Khi họ điều trị các tế bào này bằng thuốc kháng sinh , cần liều lượng lớn hơn để tiêu diệt vi khuẩn. Điều này cho thấy rằng bằng cách giảm sự trao đổi chất của chúng sau khi điều trị bằng thuốc, vi khuẩn có thể ngăn chặn sự tích tụ của các sản phẩm phụ có hại.

Các nhà nghiên cứu cho biết, phát hiện làm tăng khả năng buộc vi khuẩn vào trạng thái trao đổi chất cao có thể làm tăng hiệu quả của các loại kháng sinh hiện có. Hiện họ có kế hoạch nghiên cứu sâu hơn cách thức những đột biến chuyển hóa này giúp vi khuẩn tránh được thuốc kháng sinh, với hy vọng khám phá ra các mục tiêu cụ thể hơn cho các loại thuốc bổ trợ mới.

Lopatkin nói: “Tôi nghĩ những kết quả này thực sự thú vị vì nó giải phóng các gen đích có thể cải thiện hiệu quả của thuốc kháng sinh, mà hiện vẫn chưa được nghiên cứu. Các cơ chế kháng thuốc mới thực sự thú vị bởi vì chúng cung cấp nhiều hướng nghiên cứu mới để theo dõi và xem điều này sẽ cải thiện hiệu quả điều trị các chủng lâm sàng ở mức độ nào đó.”

Nghiên cứu được tài trợ bởi Cơ quan Giảm thiểu Đe dọa Quốc phòng, Viện Y tế Quốc gia, Chương trình Học bổng Nghiên cứu Sau đại học của Quỹ Khoa học Quốc gia, Viện Broad của MIT và Harvard, và một món quà từ Anita và Josh Bekenstein.

Nguồn thông tin:

Tư liệu được cung cấp bởi  Massachusetts Institute of Technology. Được viết bởi Anne Trafton.

Tài liệu tham khảo:

1. Clinically relevant mutations in core metabolic genes confer antibiotic resistance.

Allison J. Lopatkin, Sarah C. Bening, Abigail L. Manson, Jonathan M. Stokes, Michael A. Kohanski, Ahmed H. Badran, Ashlee M. Earl, Nicole J. Cheney, Jason H. Yang, James J. Collins. Science, 2021

DOI: https://science.sciencemag.org/content/371/6531/eaba0862

Nguồn: ScienceDaily

Link: https://www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210218142742.htm

Tác giả: Roxie Dương

Hiệu đính: Dương Ngọc

Bài viết được dịch thuật và biên tập bởi  CLB Nội tiết trẻ trên DEMACVN.COM – vui lòng không reup khi chưa được cho phép!