Liệu pháp Insulin ở bệnh nhân thận

LIỆU PHÁP INSULIN Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN

 Hoàng Trung Vinh

 Học viện Quân y

 SUMMARY

INSULIN THERAPY IN RENAL DISEASE

Diabetes mellitus (DM) is the main cause of end-stage renal disease (ESRD). Conversely, chronic renal failure (CRF) is also associated with diverse alterations in carbohydrate and insulin metabolism. CRF-induced metabolic disorders should be borne in mind when treating diabetic patients, to ensure the introduction of adequate therapy adjustments that are in line with the onset of renal function decline. Moreover, several specific therapies employed in CRF may also influence pharmacological therapy of DM in uraemic patients. Adequate glycaemic control has also been associated with a reduction in the onset and progression of diabetic nephropathy as well as in the morbidity and mortality in uraemic diabetic patients during dialysis. Intensive insulin therapy can notably improve glycemic control and it should be considered part of the management of insulin-treated CRF diabetic patients. Insulin analogues have been recently evaluated in CRF diabetic patients, with encouraging results. In this study, we review the more relevant aspects related to insulin therapy in diabetic patients with different degrees of renal failure and in patients with ESRD, both in conservative therapy and dialysis. Keywords: chronic renal failure, diabetes, dialysis, insulin.

Chịu trách nhiệm chính: Hoàng Trung Vinh

Ngày nhận bài: 1.1.2016

Ngày phản biện khoa học: 15.1.2016

Ngày duyệt bài: 1.2.2016

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến suy thận mạn tính (STMT) và lọc máu chu kỳ (LMCK). Các thuốc với cơ chế tác dụng khác nhau có thể giúp giảm biến chứng cấp và mạn tính, nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (BN) đái tháo đường. Nếu bệnh nhân có biến đổi chức năng thận thì việc sử dụng một số thuốc bị hạn chế vì có thể giảm mức lọc cầu thận (MLCT) do sự tích lũy của một số loại thuốc uống và/hoặc chuyển hóa của thuốc. Thận là một cơ quan liên quan mật thiết với chuyển hóa carbohydrat, là một trong cơ quan đích đối với tác động của insulin. Bệnh thận mạn (BTM) dẫn đến rất nhiều biến đổi đối với chuyển hóa carbohydrat và insulin, những biến đổi này cần được biết đến khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường. Việc sử dụng thuốc (cả thuốc uống và insulin) cần phải dựa trên mức độ kháng insulin và thiếu hụt nồng độ insulin ở bệnh nhân đái tháo đường có bệnh thận mạn. Mặt khác chuyển hóa carbohydrat và insulin có thể tác động ảnh hưởng lên chức năng thận. Tăng glucose máu mạn tính sẽ gây xuất hiện và tiến triển bệnh thận do đái tháo đường thông qua sự biến đổi dòng chảy và áp lực cầu thận. Kháng insulin (KI) và cường insulin máu liên quan đến hội chứng chuyển hóa (HCCH) có thể gây suy giảm chức năng thận do có mối liên quan với đái tháo đường và tăng huyết áp (THA). Vì vậy việc hiểu biết về mối liên quan giữa việc sử dụng insulin trong điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường với các mức độ tổn thương thận khác nhau từ microalbumin niệu (MAU), bệnh thận mạn giai đoạn cuối (BTM GĐC) có hay không có lọc máu chu kỳ đến bệnh nhân đái tháo đường sau ghép thận.

1. Sự tương tác giữa insulin với thận

1.1. Chuyển hóa của insulin tại thận

Insulin là một peptide có 51 acid amin với trọng lượng phân tử khoảng 6000 dalton được tế bào b của tụy tổng hợp. Thời gian bán hủy của insulin rất ngắn chỉ khoảng 3 – 5 phút và không gắn với protein trong huyết tương. Khi đói insulin được liên tục tiết ra với tốc độ khoảng 0,5 – 1 đv/ giờ. Nồng độ insulin được tiết sẽ tăng lên 3 – 10 lần sau khi ăn vào; nồng độ insulin toàn bộ trong ngày vào khoảng 18 – 32 đơn vị. Khoảng 40 – 50 % insulin nội sinh do tụy tiết ra được chuyển hóa đầu tiên ở gan, 30 – 80 % nồng độ insulin hệ thống chuyển hóa qua thận. Nếu insulin ngoại sinh sử dụng trọng điều trị thì thận là cơ quan chủ yếu trong đáp ứng chuyển hóa. Khoảng 65 % insulin khi đến thận được lọc qua cầu thận và chuyển hóa ở tế bào ống lượn gần, khoảng 35 % insulin khuếch tán từ tĩnh mạch của cầu thận quanh ống thận vào tế bào đối sáng của ống thận đoạn gần rồi bị thoái giáng. Chỉ có < 1% nồng độ insulin được thải ra ngoài theo nước tiểu.

Khác với insulin, c-peptid không chuyển hóa đầu tiên tại gan, khoảng 70% được thải qua thận. Vì lý do trên, nồng độ c- peptid huyết thanh phản ánh insulin nội sinh ở đối tượng có chức năng thận bình thường.

Sơ đồ 1.1. Quá trình thanh thải insulin
và c-peptid nội và ngoại sinh

 1.2. Tác động của insulin lên thận

Insulin tác động lên thận thông qua việc gắn kết với các thụ thể nằm ở tế bào ống lượn gần bao gồm cả tế bào sáng và đối sáng (luminal and contraluminal cells). Insulin làm gia tăng tái hấp thu muối ở ống lượn nhờ tác dụng kích thích Na/K-ATPase. Tác dụng trên đây có thể là nguyên nhân gây phù khi sử dụng insulin trong điều trị. Insulin cũng làm gia tăng tái hấp thu glucose và photsphat ở ống lượn. Các tác dụng trên đây đều thông qua việc kích thích thụ thể của insulin có ở màng tế bào đối sáng thuộc ống lượn gần. Mặt khác, insulin làm tăng khoảng 10% dòng máu đến thận chủ yếu nhờ tác dụng giãn mạch. Tác dụng huyết động trên của thận phụ thuộc vào nồng độ NO do tế bào nội mạc mạch máu tiết ra. Tế bào có chân làm gia tăng khả năng cung cấp glucose thông qua tác động của glucose vận chuyển (GLUT 4 và GLUT 1). Tác dụng trên đây mang tính chất đặc hiệu của tế bào có chân như là một barie lọc của cầu thận. Đặc điểm trên có thể liên quan đến sự xuất hiện MAU ở BN ĐTĐ týp 1 kể cả týp 2 và hội chứng chuyển hóa (HCCH).

1.3. Ảnh hưởng của suy thận mạn tính lên chuyển hóa carbohydrat

Suy thận mạn tính gây ảnh hưởng đáng kể đến chuyển hóa insulin từ  khả năng tổng hợp, bài tiết, tác động và thanh thải insulin qua thận. Những biến đổi trên đây xuất hiện khi glucose máu vẫn bình thường song có cường insulin, tăng nồng độ c-peptid thậm chí cả khi có tăng glucose máu lúc đói (IFG), rối loạn dung nạp glucose (IGT) và hạ glucose máu. Khi có kháng insulin thì chức năng tiết insulin sẽ bù trừ để duy trì glucose máu ở mức bình thường, khi đó sẽ có biểu hiện cường insulin máu. Tuy vậy, khi tình trạng tiết insulin ở mức bình thường hoặc giảm nhẹ đã xuất hiện tăng glucose máu lúc đói hoặc rối loạn dung nạp glucose. Cũng đã xác định được mối liên quan giữa sự thay đổi chuyển hóa canxi, photpho niệu với chuyển hóa carbohydrat. Sự thiếu hụt vitamin D và cường cận giáp thứ phát ở BN STMT sẽ làm giảm khả năng tiết insulin của tế bào b. Điều trị cường cận giáp bằng thuốc hoặc phẫu thuật sẽ có tác dụng cải thiện tình trạng dung nạp glucose và khả năng tiết insulin ở BN STMT.

Kháng insulin liên quan đến tăng ure máu đã được biết đến từ rất lâu. Kháng insulin ở BN BTM không do ĐTĐ xuất hiện khi MLCT < 50 ml/ phút. Độ nhạy cảm insulin có thể giảm tới 60 % ở BN STMT chưa điều trị bằng lọc máu. Cơ chế kháng insulin ở BN STMT có thể liên quan đến sự biến đổi theo con đường oxy hóa và không oxy hóa trong chuyển hóa carbohydrat gây ra do nhiễm độc ure làm giảm số lượng các thụ thể của insulin cũng như ái lực của chúng trong khi quá trình phosphoryl hóa, hoạt hóa kinase và sự trình diện vận chuyển glucose vẫn bình thường. Một số yếu tố cũng có tác dụng ảnh hưởng đến sự xuất hiện KI ở BN STMT, liên quan đến sự biến đổi đặc hiệu nồng độ các adipocytokin huyết tương như TNF-a, resistin, leptin, adiponectin và một số cơ chế gián tiếp khác như thiếu máu, nhiễm toan chuyển hóa, cường cận giáp thứ phát.

Trong quá trình tiến triển của suy thận, khả năng thanh thải của insulin giảm đi. Giảm thanh thải insulin được bù trừ bởi sự gia tăng tái hấp thu insulin ở tế bào ống lượn gần. Khi MLCT < 20 ml/phút, sự thanh thải insulin giảm rõ rệt. Theo đó quá trình dị hóa insulin ở các mô như gan, cơ cũng thường giảm khi ure máu tăng. Tất cả những biến đổi trên góp phần làm tăng thời gian bán thải của insulin. Giảm thanh thải và dị hóa insulin dẫn đến kéo dài thời gian tác dụng của insulin và làm gia tăng xuất hiện hạ đường huyết nặng ở BN ĐTĐ nhất là khi bệnh nhân được sử dụng insulin để điều trị mà không giảm liều. Giảm nhu cầu cung cấp insulin ở BN ĐTĐ khi có tổn thương thận (protein > 0,5 g/24 giờ và MLCT > 80 ml/phút) cho đến khi STMT GĐC (MLCT < 10 ml/phút) ở khoảng 40% BN týp 1; 50% týp 2 và không ảnh hưởng bởi chức năng tiết insulin vẫn còn duy trì ở mức nhất định ở BN ĐTĐ týp 2. Các yếu tố khác góp phần làm giảm nhu cầu cung cấp insulin ngoại sinh ở BN ĐTĐ có STMT là sự giảm tổng hợp glucose ở thận, thiểu dưỡng liên quan đến hội chứng nhiễm độc ure và sút cân. Vì vậy trong thực hành lâm sàng, hội các bác sĩ Hoa Kỳ khuyên nên giảm liều insulin khoảng 25% khi MLCT trong khoảng 10 – 50 ml/phút và 50 % khi MLCT < 10 ml/phút so với liều lượng thường dùng.

Biện pháp lọc máu sẽ cải thiện tình trạng kháng insulin sinh ra do tăng ure máu. Độ nhạy cảm insulin sẽ hồi phục hoàn toàn ở khoảng 10% BN STMT không do ĐTĐ và cải thiện đáng kể ở 10% BN nói chung sau 5 – 10 tuần đầu áp dụng LMCK. Ở BN lọc màng bụng liên tục ngoại trú (LMBLTNT) có thể độ nhạy cảm insulin sẽ giảm do quá tải glucose được hấp thu từ dịch lọc, tuy vậy cũng đã có những thông báo về tình trạng kháng insulin ở BN STMT không do ĐTĐ cũng sẽ trở về bình thường hoặc cải thiện đáng kể sau một vài tuần áp dụng LMB.

1.4. Ảnh hưởng của chuyển hóa bất thường carbohydrat lên chức năng thận.

Biến đổi chuyển hóa carbohydrat nói chung và tăng glucose máu mạn tính nói riêng gây ảnh hưởng lên chức năng thận. Hiện nay BTM do ĐTĐ là nguyên nhân hay gặp nhất của STMT. Sự gia tăng cả dòng chảy cầu thận (do tăng tưới máu) và tăng áp lực (THA) cũng như phì đại kích thước thận là những biến đổi đầu tiên liên quan đến tăng glucose máu mạn tính ở BN ĐTĐ có tổn thương thận. Tăng áp lực mao mạch cầu thận xuất hiện khi có suy giảm tác động của insulin do kiểm soát glucose chưa tốt dẫn đến giảm đáp ứng huyết động của thận và kích thước thận.

Một số chất trung gian cũng đóng vai trò làm gia tăng MLCT khi có tổn thương thận, trong số đó có một số acid amin tham gia tổng hợp glucose, sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa (AGEs), yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu, yếu tố tăng trưởng vận chuyển b, hormon tăng trưởng và hormon tăng trưởng giống insulin týp 1 (IGF-1). Một số loại insulin như lispro, insulin analogue với cấu trúc tương tự như IGF-1 có tác dụng ngăn ngừa sự gia tăng MLCT và bù trừ đối với tác dụng của tăng glucose máu sau ăn lên thận ở BN ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận với nồng độ creatinin huyết thanh < 2,0 mg/dl và MAU thường xuyên ≥ 200 mg/phút. Cơ chế của tác dụng trên có thể liên quan đến tác dụng đồng vận của IGF – 1.

Kháng insulin xuất hiện chủ yếu ở BN có biểu hiện của HCCH. Các bệnh khác liên quan với HCCH như béo trung tâm, THA, rối loạn dung nạp glucose (RLDNG) hoặc ĐTĐ týp 2, rối loạn lipid máu (RLLP) tiên phát (giảm HDL – c và tăng triglycerid), tăng acid uric máu, tăng đông máu (tăng fibrinogen huyết tương và tăng PAI-1); MAU (+). Cả kháng insulin và HCCH đều là yếu tố nguy cơ cho sự xuất hiện bệnh thận vì đa số BN có liên quan đến ĐTĐ týp 2, THA. Khi sử dụng các thuốc làm tăng độ nhạy cảm insulin như glitazon sẽ có tác dụng cải thiện kháng insulin, THA, RLLP và có tác dụng chống viêm, đồng thời cũng có tác dụng dự
phòng và điều trị HCCH liên quan đến tổn thương thận.

1.5. Lợi ích của việc kiểm soát glucose

Lợi ích của việc kiểm soát tích cực glucose máu đối với sự xuất hiện và tiến triển tổn thương thận ở cả BN ĐTĐ týp 1 và 2 đã được chứng minh, tuy vậy chưa có nhiều báo cáo về biến đổi chức năng thận, tỷ lệ tử vong, nhập viện ở BN ĐTĐ trong mối liên quan với suy thận tiến triển được điều trị bảo tồn hoặc lọc máu. Một số nghiên cứu cho thấy kiểm soát glucose máu thích hợp ở BN STMT giai đoạn trước LMCK có thể giảm được tử suất và bệnh suất trong những năm đầu tiên khi áp dụng LMCK. Nếu kiểm soát glucose máu tích cực sẽ đạt được những biểu hiện lâm sàng ở mức tốt nhất để sau đó có thể tiến hành ghép thận. Bên cạnh đó nếu sử dụng insulin với nhiều liều sẽ có tác dụng giảm tỷ lệ biến chứng mạn tính chung của BN. Sử dụng insulin analogue sẽ có tác dụng sinh lý kích thích tụy tiết insulin ở BN ĐTĐ có STMT, vừa có hiệu quả đồng thời có độ an toàn
cao hơn.

1.6. Kiểm soát glucose ở bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương thận

Tăng glucose máu mạn tính đóng vai trò quan trọng trong việc xuất hiện bệnh thận do đái tháo đường thông qua tác dụng lên protein, AGEs và sự hoạt hóa của các tế bào trung gian. Kiểm soát glucose ở BN ĐTĐ nhằm duy trì chức năng thận, hạn chế sự xuất hiện và tiến triển của bệnh thận mạn do đái tháo đường, đề phòng biến chứng tim mạch, giảm tỉ lệ tử vong cả trước, trong khi áp dụng lọc máu và sau ghép thận.

+ Kiểm soát glucose máu ở BN bệnh thận do ĐTĐ.

Kiểm soát glucose máu thích hợp sẽ hạn chế được ảnh hưởng của huyết động và tăng kích thước thận ở giai đoạn đầu của BN ĐTĐ. Việc dự phòng hoặc làm chậm sự xuất hiện bệnh thận mạn cần được áp dụng đối với cả ĐTĐ týp 1 và 2. Kết quả theo dõi lâu dài ở cả BN ĐTĐ týp 1 và 2 cho thấy: mức kiểm soát glucose thích hợp để có tác dụng dự phòng hoặc làm chậm tiến triển của bệnh thận khi HbA_1­c ≤ 7,0%; glucose máu lúc đói: 80 – 120mg/dl, glucose máu giờ thứ 2 sau ăn ≤ 140 – 180 mg/dl.

+ Kiểm soát glucose ở BN trước khi điều trị thay thế.

Nếu giai đoạn trước lọc máu mà kiểm soát glucose máu tốt sẽ có tác dụng cải thiện tiên lượng lâu dài ở BN ĐTĐ giai đoạn lọc máu về sau và có liên quan rất chặt chẽ với bệnh suất (biến chứng tim mạch, các biến chứng chung của ĐTĐ và suy dinh dưỡng) cả BN LMCK và lọc màng bụng liên tục ngoại trú. Tuy vậy sử dụng insulin để kiểm soát glucose cũng cần lưu ý tránh tác dụng cơn hạ đường huyết có thể xảy ra. Mục tiêu kiểm soát glucose máu giai đoạn này cũng được nêu ra là HbA₁c < 7,5%.

Bảng 1.1. Mức kiểm soát glucose máu ở BN ĐTĐ có BTM

+ Kiểm soát glucose máu ở BN LMCK Bệnh nhân ĐTĐ điều trị bằng LMCK tiềm ẩn nguy cơ cao hơn về tử suất và bệnh suất so với BN LMCK không do ĐTĐ. Mức kiểm soát glucose máu liên quan với bệnh suất và tử suất ở BN ĐTĐ LMCK. Ngay 6 tháng đầu khi áp dụng lọc máu nếu kiểm soát tốt glucose máu sẽ có tiên lượng lâu dài tốt, ngược lại nếu kiểm soát kém sẽ làm gia tăng tử suất đối với biến chứng tim mạch và biến chứng chung, suy dinh dưỡng và thời gian sống ngắn hơn. Tồn tại một số yếu tố ảnh hưởng không có lợi đối với việc kiểm soát glucose máu ở BN ĐTĐ LMCK bao gồm: thiểu dưỡng, chế độ ăn uống kém và không điều độ, rối loạn chuyển hóa insulin như kháng insulin, giảm độ thanh thải insulin, rối loạn hấp thu glucose ở ống tiêu hóa, sử dụng nhiều loại thuốc khác nhau để điều trị, các yếu tố phụ thuộc vào lọc máu. Giai đoạn đầu lọc màng bụng, sức chứa dịch lọc trong khoang màng bụng ở BN ĐTĐ thường thấp hơn so với BN không ĐTĐ do vậy khả năng kiểm soát glucose máu thường kém hơn. Mặt khác BN ĐTĐ týp 2 mặc dù ảnh hưởng của LMCK lên kiểm soát glucose máu trong thời gian dài là không rõ rệt nhưng tỉ lệ hạ đường huyết có xu hướng gia tăng so với giai đoạn trước khi chỉ định lọc máu. Mục tiêu kiểm soát HbA₁c dao động trong khoảng 7,5 – 8,0 %, glucose máu lúc đói < 140 mg/dl, glucose máu sau ăn < 200 mg/dl song cần tránh hạ đường huyết. Việc giáo dục BN sẽ có tác dụng tốt đối với chất lượng cuộc sống và tiên lượng.

+ Kiểm soát glucose máu ở BN ĐTĐ sau ghép thận.

Biểu hiện của ĐTĐ trước khi ghép thận liên quan với hội chứng động mạch vành cấp giai đoạn sớm cũng như tỉ lệ tử vong ở BN sau ghép. Sự tiến triển của ĐTĐ sau ghép liên quan đến thải ghép và thời gian sống của BN. Tỉ lệ ĐTĐ sau ghép thường tăng so với tỷ lệ ĐTĐ trong cộng đồng. Các yếu tố liên quan đến ĐTĐ sau ghép bao gồm: kháng insulin, tuổi cao, dư cân, béo phì, hút thuốc lá, nhiễm virut viêm gan C trong quá trình ghép. HbA₁c là chỉ số có độ nhạy cao so với glucose máu lúc đói để xác định ĐTĐ dưới lâm sàng sau ghép. Do đó ở BN sau ghép thận cần được tiến hành sàng lọc để phát hiện ĐTĐ. Kiểm soát glucose máu thích hợp giúp làm giảm sự gia tăng tỉ lệ tử vong và ảnh hưởng bất lợi đối với thải ghép và thời gian sống của BN.

1.7. Sử dụng insulin để điều trị bệnh nhân đái tháo đường có suy thận mạn tính

Liệu phát insulin tích cực (sử dụng nhiều lần tiêm trong ngày hoặc tiêm insulin dưới da liên tục) ở BN ĐTĐ với chức năng thận bình thường có hiệu quả bảo vệ thận tốt hơn so với sử dụng insulin bằng phương pháp qui ước (1 hoặc 2 lần/ ngày). Kết quả các nghiên cứu cho thấy nếu áp dụng liệu pháp insulin tích cực sẽ có tác dụng làm chậm sự xuất hiện và tiến triển bệnh thận do ĐTĐ cả týp 1 và 2. Theo dõi trung bình 6,5 năm 1441 BN ĐTĐ týp 1 nhận thấy liệu pháp insulin tích cực có tác dụng kiểm soát glucose máu tốt hơn so với phương pháp điều trị qui ước (HbA₁c là 7,2% so với 9,1%) đồng thời giảm được 39% nguy cơ xuất hiện MAU (>40mg/ngày) – dự phòng tiên phát và giảm được 54% nguy cơ tiến triển MAU (>300 mg/ngày) – dự phòng thứ phát. Giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận ở BN ĐTĐ týp 1 trong 4 năm mặc dù HbA₁c lại tăng từ 7,2% lên 7,9%, giảm nguy cơ xuất hiện mắc mới MAU và MAC. Hiệu quả dự phòng tiên phát và thứ phát tương ứng 53% và 86%. Như vậy ở BN ĐTĐ týp 1 nếu áp dụng liệu pháp insulin tích cực sớm có thể được và duy trì lâu dài vừa giúp cải thiện kiểm soát glucose vừa giảm nguy cơ bệnh thận.

Khảo sát 110 BN ĐTĐ týp 2 không béo người Nhật Bản trong 6 năm nhận thấy: liệu pháp insulin tích cực có tác dụng xuất hiện bệnh thận mạn mới mắc với tỷ lệ thấp nhất và giảm tiến triển MAU so với điều trị qui ước tương ứng 7,7% so với 28% – dự phòng tiên phát và 11,5% so với 32% – dự phòng thứ phát. Sau 8 năm theo dõi sự khác biệt không có ý nghĩa thậm chí đều tăng song bằng liệu pháp insulin tích cực giúp kiểm soát glucose máu tốt hơn so với phương pháp điều trị qui ước (HbA₁c 7,2% và 9,4%).

Hạn chế của liệu pháp insulin tích cực gồm cơn hạ đường huyết và tăng cân. Theo dõi đường huyết mao mạch thường xuyên, tiết chế ăn uống phù hợp sẽ tránh được cơn hạ đường huyết. Tác dụng tăng cân do dùng insulin chủ yếu gặp ở BN ĐTĐ týp 2 vì đối tượng này thường có dư cân, béo phì do đó có thể gia tăng mức độ thừa cân và huyết áp. Chưa có nhiều bằng chứng cho thấy liệu pháp insulin thích hợp có tác dụng cải thiện mức độ suy thận mạn tính mà chủ yếu cải thiện mức độ kiểm soát glucose máu trong đó liệu pháp insulin tích cực cho hiệu quả kiểm soát glucose máu tốt hơn so với phương pháp sử dụng insulin qui ước.

1.8. Sử dụng insulin ở bệnh nhân lọc máu (lọc máu TNT và LMBLTNT)

Bệnh nhân lọc máu chu kỳ thường có nhu cầu cung cấp insulin với liều thấp hơn liên quan đến sự cải thiện kháng insulin. Nhiều nghiên cứu đã nêu sau 1 năm áp dụng LMCK có khoảng 1/3 trường hợp không cần sử dụng insulin; dưới 20% trường hợp chỉ cần sử dụng thuốc uống mặc dù ở BN ĐTĐ týp 2. Mặt khác lọc máu kéo dài dường như không có tác dụng rõ rệt đối với kiểm soát glucose nhiều hơn so với mới áp dụng lọc máu. Thường cả HbA1c và glucose máu lúc đói đều được điều chỉnh sau 12 tháng LMCK ở 20 BN ĐTĐ týp 2 song tỷ lệ cơn hạ đường huyết lại có xu hướng tăng hơn so với giai đoạn trước lọc máu. Biểu hiện bảo tồn nước tiểu ở BN LMCK tại năm đầu tiên liên quan đến nhu cầu cung cấp insulin. Nếu số lượng nước tiểu của BN < 500ml/ ngày sẽ giảm khoảng 29% nhu cầu về insulin. Tất cả những bằng chứng trên chứng tỏ nhu cầu insulin giảm ở BN LMCK liên quan đến giảm KI khi lọc máu và giảm mức thanh thải insulin do thận mất chức năng. Để kiểm soát glucose máu ở mức thích hợp thường sử dụng phác đồ 2 mũi tiêm insulin loại tác dụng trung bình có thể bổ sung thêm một mũi insulin tác dụng nhanh trước bữa ăn. Cuối cùng nồng độ glucose trong dịch lọc nếu cao hơn sẽ hạn chế hoặc ngăn ngừa cơn hạ đường huyết trong cuộc lọc nhưng không có tác dụng gây biến đổi HbA1c.

Khi bắt đầu áp dụng LMBLTNT sẽ cải thiện được mức độ KI và theo đó nhu cầu về insulin của BN sẽ giảm. Giảm nhu cầu về insulin biểu hiện rõ nét hơn khi insulin được đưa vào khoang bụng rỗng so với insulin dùng đường tiêm dưới da. Ngược lại việc hấp thu liên tục glucose từ dịch lọc ở khoang bụng sẽ làm giảm khả năng kiểm soát glucose. Để giảm mức độ đường máu do hấp thu từ dịch lọc, nên sử dụng loại dịch không chứa glucose ví dụ như icodextrin hoặc chỉ chứa các acid amin. Sử dụng insulin tiêm vào màng bụng sẽ có tác dụng sinh lý tốt hơn so với tiêm dưới da vì insulin hấp thu từ màng bụng vào tĩnh mạch cửa gây tăng tổng hợp insulin nội sinh mà không ảnh hưởng tới hiệu quả của LMB. Nhu cầu insulin tăng 2 – 3 lần khi sử dụng tiêm vào màng bụng mặc dù biểu hiện cường insulin có thể giảm. Nguyên nhân của việc gia tăng insulin ngoại sinh là do glucose được hấp thu từ dịch lọc, thời gian hấp thu insulin kéo dài do bị pha loãng với dịch lọc sẽ lan tỏa mang tính hệ thống và đào thải cùng với các thành phần không được hấp thu. Việc sử dụng insulin hòa vào dịch lọc sẽ tránh được tác dụng trực tiếp của insulin đối với khoang bụng trống khi đã tháo dịch tuy việc thực hiện phương pháp sử dụng insulin theo cách này sẽ có thêm một số thao tác chi tiết hơn. Khi sử dụng insulin tiêm vào màng bụng sẽ kiểm soát glucose máu tốt hơn so với tiêm dưới da song liều lượng insulin thì cần cao hơn nhưng có thể khó kiểm soát rối loạn lipid máu, gia tăng nguy cơ viêm phúc mạc, thoái hóa tổ chức tại vị trí tiêm. Tuy vậy nếu BN LMBLTNT đã kiểm soát tốt glucose máu trước đó thì không khuyến cáo chuyển từ insulin tiêm dưới da sang tiêm màng bụng.

Bảng 1.2. Hiệu quả và hạn chế của việc sử dụng insulin tiêm vào màng bụng trong LMBLTNT

1.9. Insulin analogue sử dụng cho bệnh nhân suy thận mạn tính

Có nhiều loại insulin mới được nêu ra trong những năm gần đây giúp kiểm soát tốt glucose máu. Lợi điểm của insulin analogue dựa trên sự biến đổi cấu trúc phân tử của insulin để đạt được hiệu quả dược động học ở mức cao nhất bao gồm cả tác dụng của insulin nền (insulin analogue tác dụng kéo dài) và insulin nhanh (insulin analogue tác dụng nhanh) để có tác dụng sinh lý hơn đối với đáp ứng của glucose.

Insulin analogue tác dụng nhanh là loại insulin lispro (Lys B₂₈, pro B₂₉ insulin người), insulin aspart (Asp B₂₈ người) và insulin glulisine (Glu B₂₉, Lys B₃ insulin người). Mỗi phân tử insulin được tạo ra bằng công nghệ DNA tái tổ hợp. Những thay đổi về cấu trúc phân tử của insulin đã có tác dụng giảm thành phần insulin đơn (monomer) và xu hướng tiến đến tự liên kết, nhờ đó mà thuốc có tác dụng hấp thu nhanh hơn, nồng độ insulin tối đa cao hơn, thời gian tác dụng ngắn hơn so với loại insulin thường dùng khi có cùng liều lượng.

Có 2 loại insulin analogue tác dụng kéo dài gồm insulin glargin (21A-gly-30Ba-1-Arg; 30Bb-1-Arg người) và insulin detemir (lys B₂₉). Sự thay đổi cấu trúc trong phân tử insulin làm gia tăng tác dụng với thời gian hấp thu kéo dài hơn và gắn kết với thụ thể nhiều hơn. Tác dụng lâm sàng và tính an toàn của insulin analogue chưa được xác định rõ ở BN STMT. Đã có những thông báo về tác dụng gây ung thư và tăng sinh. Tuy vậy insulin analogue vẫn được ưa dùng ở BN STMT do có tác dụng giảm sự dao động đường huyết và nguy cơ gây cơn hạ đường huyết.

Bệnh nhân ĐTĐ có STMT LMCK được áp dụng biện pháp điều trị tích cực bằng loại insulin lispro đã cho tác dụng kiểm soát glucose máu thích hợp cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Insulin lispro hấp thu rất nhanh (nồng độ đỉnh là 31 so với 51 phút) nhưng thời gian bán hủy lại ngắn hơn so với loại insulin thường dùng (12 so với 32 phút). Nồng độ đỉnh tối đa (Cmax) của insulin lispro cao hơn so với insulin thường (146 so với 88 mu/ml). Hiệu quả glucose máu của insulin lispro trong 20 phút đầu tương
đương với hiệu quả dùng trong 40 phút đầu của insulin thường dùng với cùng liều lượng sử dụng.

Bảng 1.3. Hiệu quả và hạn chế của insulin analogue sử dụng cho BN STMT GĐC

Rave và cs đã chứng minh rằng nồng độ insulin (đỉnh tác dụng và nồng độ insulin huyết thanh trong vòng 8 giờ sau khi tiêm dưới da insulin lispro hoặc insulin thường dùng liều 0,2 UI/kg ở BN ĐTĐ týp 1 có protein niệu > 0,5g/ ngày và / hoặc creatinin huyết thanh > 1,5 mg/dl) sẽ cao hơn so với BN không có tổn thương thận, mặc dù ngưỡng insulin ở BN với tổn thương thận cao hơn, đáp ứng chuyển hóa với insulin thường dùng lại thấp hơn. Những bằng chứng trên cho thấy nếu sử dụng insulin người loại thường dùng với liều cao hơn sẽ đi cùng với nguy cơ cao hạ đường huyết thì mới đạt được hiệu quả cần thiết kiểm soát glucose máu ở BN ĐTĐ có tổn thương thận, do đó sử dụng insulin analogue sẽ thích hợp hơn về tác dụng dược động học ở BN STMT, giúp kiểm soát glucose máu tốt hơn và tránh được xuất hiện cơn hạ đường huyết.

Khảo sát dược động học của insulin aspart thực hiện ở BN ĐTĐ týp 1 khi so sánh giữa BN có chức năng thận bình thường với BN STMT mức độ nhẹ và nặng đều được điều trị bảo tồn. Insulin aspart tiêm dưới da liều 0,1 UI/kg cho cả 2 nhóm. Độ hấp thu và thanh thải insulin không khác biệt nhau khi có STMT. Tuy vậy không xác định được mối tương quan giữa mức độ nặng của STMT với Cmax insulin, đường cong AUC đối với insulin và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương.

Khảo sát tác dụng của insulin analogue tác dụng kéo dài ở BN LMCK do ĐTĐ týp 1 và 2, trong số này có BN trước đó đã dùng insulin người theo quy ước hoặc tích cực, có 1 BN dùng thuốc uống. Tất cả BN nghiên cứu đều được chuyển sang dùng insulin glargine và đều được áp dụng liệu pháp insulin tích cực. Liều lượng insulin phụ thuộc vào từng bệnh nhân, thời gian sử dụng trung bình 9 tháng. Hiệu quả đạt được giảm HbA1c 0,9 % (p<0,01), cơn hạ đường huyết nặng không xuất hiện trường hợp nào, cân nặng trung bình tăng 1,5 kg. Sử dụng insulin glargine an toàn và hiệu quả để cải thiện kiểm soát glucose máu ở BN ĐTĐ týp 2 mức độ nặng có STMT. Có 1 BN nữ 62 tuổi đã LMCK 8 năm đã được sử dụng liệu pháp insulin tích cực gồm 3 mũi insulin thường và 1 mũi insulin NPH trước khi ngủ. Khi BN nhập viện được chuyển sang dùng insulin analogue (3 mũi trước ăn loại lispro và 1 mũi insulin glargine trước khi ngủ). Hiệu quả kiểm soát glucose máu tốt hơn, không có cơn hạ đường huyết thậm chí sau 1 năm đã dừng áp dụng phác đồ trên. Các đặc tính dược động học gồm Cmax, AUC và thời gian bán thải của insulin detemir ở BN ĐTĐ có STMT với các giai đoạn khác nhau (được điều trị bảo tồn hoặc thay thế) cũng tương tự như ở người khỏe mạnh), không xác định được mối tương quan giữa độ thanh thải creatinin với các chỉ số dược động học loại trừ insulin detemir sử dụng trong quá trình lọc máu nhưng không đáng kể. Đến nay chưa có nghiên cứu lâm sàng nào nói về sử dụng insulin detemir ở BN có bệnh thận.

Kết luận: Kiểm soát glucose máu ở BN ĐTĐ có STMT gặp nhiều khó khăn do có nhiều yếu tố tác động bao gồm ĐTĐ, STMT và nhiều loại thuốc dùng trong điều trị. Kháng insulin và cường insulin máu có thể làm giảm khả năng đạt được mục tiêu kiểm soát glucose máu. Liệu pháp insulin tích cực là biện pháp thích hợp nhất để kiểm soát glucose ở BN ĐTĐ có STMT mặc dù có thể làm gia tăng cơn hạ đường huyết. Nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng insulin analogue ở BN STMT giúp kiểm soát glucose máu tốt hơn song không làm gia tăng hạ đường huyết.

TÓM TẮT

Đái tháo đường là nguyên nhân chủ yếu của bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối (BTMT GĐC). Ngược lại suy thận mạn tính (STMT) thường liên quan với sự biến đổi chuyển hóa của carbohydrat và insulin. Bệnh chuyển hóa do STMT có thể xuất hiện khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường (BN ĐTĐ) nhằm mục tiêu kiểm soát thích hợp các chỉ số nhưng hạn chế ảnh hưởng tới chức năng thận. Ngoài ra một số biện pháp điều trị đặc hiệu được áp dụng ở BN STMT có thể gây ảnh hưởng về tác dụng dược lý ở BN ĐTĐ có tăng ure máu. Kiểm soát glucose máu tối ưu sẽ có tác dụng làm chậm tiến triển bệnh thận mạn đã có đồng thời giảm bệnh suất, tử suất ở BN ĐTĐ đang lọc máu. Liệu pháp insulin tích cực có thể cải thiện việc kiểm soát glucose cũng là sự lựa chọn cho việc điều trị BN ĐTĐ có STMT sử dụng insulin và cho kết quả đáng khích lệ. Trong bài này, chúng tôi tổng quan về mối liên quan giữa liệu pháp insulin ở BN ĐTĐ với các mức độ khác nhau của STMT và BTMT GĐC cả khi điều trị bảo tồn hoặc điều trị thay thế bằng lọc máu.

Từ khóa: Suy thận mạn tính, đái tháo đường, lọc máu, insulin.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Charpentier G, Riveline JP, Varroud-Vial M. Management of drugs affecting blood glucose in diabetic patients with renal failure. Diabetes Metab 2000; 26: 73–85.

2 Katz AI, Rubenstein AH. Metabolism of proinsulin, insulin, and C-peptide in the rat. J Clin Invest 1973; 52: 1113–1121.

3 Rabkin R, Petersen J, Mamelok R. Binding and degradation of insulin by isolated renal brush border membranes. Diabetes 1982; 31: 618–623.

4 DeFronzo RA. The effect of insulin on renal sodium metabolism. A review with clinical implications. Diabetologia 1981; 21: 165–171.

5 Stenvinkel P, Bolinder J, Alvestrand A. Effects of insulin on renal haemodynamics and the proximal and distal tubular sodium handling in healthy subjects. Diabetologia 1992; 35: 1042–1048.

6 Coward RJ, Welsh GI, Yang J et al. The human glomerular podocyte is a novel target for insulin action. Diabetes 2005; 54: 3095–3102.

7 Mak RH, DeFronzo RA. Glucose and insulin metabolism in uremia. Nephron 1992; 61: 377–382.

8 Mak RH. Impact of end-stage renal disease and dialysis on glycemic control. Semin Dial 2000; 13: 4–8.

9 Rigalleau V, Gin H. Carbohydrate metabolism in uraemia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8: 463–469.

10 Maloff BL, McCaleb ML, Lockwood DH. Cellular basis of insulin resistance in chronic uremia. Am J Physiol 1983; 245: E178–E184.

11 Sechi LA, Catena C, Zingaro L, Melis A, De Marchi S. Abnormalities of glucose metabolism in patients with early renal failure. Diabetes 2002; 51: 1226–1232.

12 Mak RHK. Insulin resistance in uremia: effects of dialysis modality. Pediatr Res 1996; 40: 304–308.

13 Alvestrand A. Carbohydrate and insulin metabolism in renal failure. Kidney Int 1997; 52 (Suppl. 62): S48–S52.

14 Snyder RW, Berns JS. Use of insulin and oral hypoglycemic medications in patients with diabetes mellitus and advanced kidney disease. Semin Dial 2004; 17: 365–370.

15 Biesenbach G, Raml A, Schmekal B, Eichbauer-Sturm G. Decreased insulin requirement in relation to GFR in nephropathic type 1 and insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabet Med 2003; 20: 642–645.

16 Kobayashi S, Maejima S, Ikeda T, Nagase M. Impact of dialysis therapy on insulin resistance in end-stage renal disease: comparison of haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 65–70.

17 Forbes JM, Cooper ME, Oldfield MD, Thomas MC. Role of advanced glycation end products in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003; 14: S254–S258.

18 Ruggenenti P, Flores C, Aros C, Trevisan R, Ottomano C, Remuzzi G. Renal and metabolic effects of insulin lispro in type 2 diabetic subjects with overt nephropathy. Diabetes Care 2003; 26: 502–509.

19 The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 977–986.

20 Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837–853.

21 Yu CC, Wu MS, Wu CH et al. Predialysis glycemic control is an independent predictor of clinical outcome in type II diabetics on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Perit Dial Int 1997; 17: 262–268.

22 Wu MS, Yu CC, Wu CH, Haung JY, Leu ML, Huang CC. Pre-dialysis glycemic control is an independent predictor of mortality in type II diabetic patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Perit Dial Int 1999; 19 (Suppl. 2): S179–S183.

23 Schena FP, Gesualdo L. Pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005; 16: S30–S33.

24  Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103–117.

25   Loipl J, Schmekal B, Biesenbach G. Long-term impact of chronic hemodialysis on glycemic control and serum lipids in insulin-treated type 2-diabetic patients. Ren Fail 2005; 27: 305–308.

26   Manske CL. Hyperglycemia and intensive glycemic control in diabetic patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl. 5): S157–S171.

27. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q, Groop PH, Kothny W. Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 947-954.
28. Nowicki M, Rychlik I, Haller H, Warren M, Suchower L, Gause-Nilsson I, et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment: a randomised controlled 52-week efficacy and safety study. Int J Clin Pract. 2011; 65: 1230- 1239.
29. Gafor AA, Kadir AA, Cader AR, Mohd R, Yen KW, Ghani RA, et al. The Efficacy and Safety of Saxagliptin in Haemodialysis Patients. Open Journal of Nephrology. 2013; 3: 83-88.
30. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A, Ring A, Retlich S, Heise T, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 939-946.
31. Kanasaki S, Shi S, Kanasaki M, He J, Nagai T, Nakamura Y, et al. Linagliptin-mediated DPP-4 inhibition ameliorates kidney fibrosisin streptozotocin-induced diabetic mice by inhibiting endotelial-to-mesenchymal transition in a therapeutic regimen. Diabetes. 2014; 63: 2120-2131.
32. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, Takatsuka T, Miyamoto S, Sasaki M, et al. Glucagon, like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetologia. 2011; 54: 965-978.
33. Nair S, Wilding JP. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 34-42.