Liệu pháp kháng sinh trong nhiễm trùng bàn chân đái tháo đường

LIỆU PHÁP KHÁNG SINH

TRONG NHIỄM TRÙNG BÀN CHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

                                                                             TS. Lê Tuyết Hoa

        ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch, TP.HCM  

Summary

Antibiotic therapy in infectious

diabetic foot

Treatment of diabetic foot infections has been far challenged. Delayed intervention, inappropriate treatment modality are often related to either underlying osteomyelitis or threatening survival.

The article mentions the crucial issues in using antibiotics – the most decisive therapy for the foot infection – including specimen collection for culture, antibiotic selection, the duration of antibitotic therapy, and on-debated medical treatment of chronic osteomyelitis.

Điều trị nhiễm trùng bàn chân đái tháo đường (ĐTĐ) vẫn còn là thách thức của y khoa. Việc điều trị tùy vào độ nặng và độ rộng của nhiễm trùng. Lấy bệnh phẩm định danh vi khuẩn (VK) gây bệnh và đánh giá sự nhạy cảm kháng sinh luôn là điều cần thiết. Tuy nhiên vi khuẩn học ở những bàn chân ĐTĐ khá phức tạp; hơn nữa nếu cấy vết thương không đúng cách có thể không phân lập đúng tác nhân gây bệnh bởi mọi vết thương hở đều có vi khuẩn chí/quần cư trên bề mặt.

Mặt khác, kháng sinh là một trong những giải pháp cực kỳ quan trọng quyết định chữa lành vết thương nhưng những khuyến cáo hiện tại chủ yếu dựa vào quan điểm và sự đồng thuận của các chuyên gia hơn là các chứng cứ mạnh mẽ từ những thử nghiệm lâm sàng.

1. Xác định vi khuẩn gây bệnh

Điều trước tiên là chọn BN nhận ra vết loét nào cần được cấy, kế là kỹ thuật lấy mẫu chuẩn để tránh nhiễm VK quần cư ở trên da. Chỉ lấy mẫu cấy khi người bệnh nhiễm trùng bàn chân rõ trên lâm sàng tức tương ứng với mức nhiễm trùng PEDIS độ 2-4 [1].

Lấy mẫu trước khi dùng kháng sinh. Trước khi lấy mẫu phải làm sạch vết thương cắt lọc nếu cần và lau rửa sạch bằng gạc tẩm nước muối sinh lý vô trùng. Lấy mẫu từ việc cạo hoặc nạo đáy vết thương hoặc hút mủ sâu bằng ống chích, hoặc sinh thiết mô; không khuyến khích lấy mủ bề mặt để giảm thiểu số lần phải cấy lại hoặc VK phân lập được không phải là tác nhân gây bệnh thật.

Đối với viêm xương tủy, khuyến cáo của Hiệp Hội Nhiễm khuẩn Hoa Kỳ (IDSA) từ năm 2004 đến nay vẫn là sinh thiết xương có giá trị về vi trùng học hơn cả [2][3]. Nạo /gặm xương khi nghi ngờ viêm xương và gởi đi cấy hoặc làm mô học. Vi khuẩn tìm thấy ở xương, mô và phết mủ nông không hoàn toàn giống nhau. Với phết mủ, nhiều trường hợp cấy ra đa khuẩn dẫn đến sử dụng KS không phù hợp làm tăng chi phí và góp phần gia tăng đề kháng KS trong cộng đồng.

Nghiên cứu của nhóm Sotto thực hiện từ năm 2003-2007 trên 405 BN (gồm 332 ngoại trú và 73 nội trú) ghi nhận từ năm 2004 bệnh viện này đã không còn lấy mẫu bằng phết mủ nông, tỉ lệ phết mủ sâu lên đến 69% còn những kỹ thuật khác (sinh thiết mô, sinh thiết xương, chọc hút mủ) chiếm hơn 20% còn lại. Nhờ vậy số mẫu nhiễm đa khuẩn giảm rõ rệt, từ 4.1 vào năm 2003 xuống còn 2.1, 1.6 và 1.9 vào năm 2005, 2006 và 2007 (p< 0.001); tỉ lệ vi khuẩn đa kháng thuốc từ 35.2% (năm 2003) giảm còn 16.3% (2007) [4]. Phần lớn chứng cứ vi sinh trong nhiễm trùng bàn chân ĐTĐ đến từ các nước phát triển. Tác nhân gây bệnh hầu hết là các cocci Gr+ hiếu khí và độc lực cao [5][6]; nhưng nếu nhiễm trùng kéo dài hoặc đã điều trị thất bại thường là nhiễm Gr+ lẫn Gr- hoặc chỉ còn Gr- hiếu khí; lúc này nguy cơ chọn lọc dòng Gr+ kháng thuốc sẽ rất cao.

Tỉ lệ VK kỵ khí trong nhiễm trùng bàn chân ĐTĐ khá thấp, thường 5%, nhất là trên những vết thương thiểu dưỡng  [4]. Nghiên cứu CODIFI tại Anh Quốc (2011-2013) thực hiện ở 25 cơ sở y tế trên 401 BN, báo cáo 70% BN nhiễm Gr+ trong đó Staphylococcus aureus đa số (44%), 37% là trực trùng Gr-, kỵ khí chiếm 21%, trong đó nhiễm đa khuẩn 23%[7]. Số liệu từ Châu Á có khác biệt: các nghiên cứu gần đây trên người bệnh nội trú tại các trung tâm điều trị lớn phân lập khuẩn Gr- ưu thế 28.7% vs Gr+ 13.8% (n=183 mẫu) [8], hay một báo cáo từ Malaysia, Gr- hiện diện đến 52%[9]. So với người không ĐTĐ, loét bàn chân ĐTĐ nhiễm trực khuẩn Gr- gấp 3 lần dao động từ 25-68% và tỉ lệ chủng đa kháng khá cao [10].

Tỉ lệ nhiễm Pseudomonas ở các quốc gia châu Á có thể lên đến 18% trong khi Châu Âu chỉ 6%[11]. Tỉ lệ khác biệt về vi khuẩn được lý giải bởi khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, sử dụng kháng sinh bừa bãi và chất lượng chăm sóc ĐTĐ kém.

Nhiều khả năng dung mạo VK trong nhiễm trùng bàn chân ở người bệnh ĐTĐ thay đổi từ người bệnh ngoại trú đến nội trú, từ tuyến cơ sở đến trung tâm điều trị chuyên sâu, từ địa phương/ quốc gia này đến địa phương/quốc gia khác.

Vì vậy không áp dụng cứng ngắt những khuyến cáo về chọn lựa KS, mà nên điều chỉnh phù hợp với từng tình huống lâm sàng và thực trạng của cơ sở.

2. Chọn lựa và sử dụng kháng sinh

KS cần được chỉ định đúng, cho sớm và thích hợp. IDSA khuyến cáo chọn kháng sinh theo kinh nghiệm dựa vào mức độ nhiễm trùng [1].

Rất cần tham khảo KS đã dùng ở tuyến trước và dữ liệu về tính nhạy cảm KS của địa phương khi chỉ định loại KS ban đầu. Đã ghi nhận gia tăng dòng VK đề kháng KS ở MRSA, Enterococcus đề kháng vancomycin và chủng Klebsiella tiết ESBL trên thế giới. Theo khuyến cáo của Ủy ban về Kháng sinh của Hiệp Hội Vi sinh Châu Âu về phân loại mức nhạy cảm KS, vi khuẩn đa kháng được định nghĩa là: MRSA; Enterobacteriaceae kháng với cephalosporin phổ rộng; Pseudomonas aeruginosa kháng với ít nhất 2 KS trong số piperacillin, ciprofloxacin, ceftazidime, imipenem; Acinetobacter kháng với ceftazidime, và Stenotrophomonas maltophilia [12].

Ấn Độ đã có nhiều báo cáo ghi nhận tỉ lệ đề kháng KS gia tăng theo thời gian. Những tỉ lệ chủng VK kháng thuốc trước và sau năm 1999 đã được báo cáo: phần trăm VK phân lập kháng với vancomycin từ 23% lên đến 42%, với ceftriaxone 18% lên đến 43%, hay với imipenem từ 20% lên đến 43.2% [13].

2.1 Chứng cứ về hiệu quả các phác đồ kháng sinh trong nhiễm trùng bàn chân ĐTĐ

Những thử nghiệm về KS dùng trong nhiễm trùng bàn chân ĐTĐ khác nhau về thiết kế, phác đồ thuốc, đặc điểm và mức độ nặng của nhiễm trùng khiến việc so sánh các kết quả rất khó khăn. Năm 2012 Nhóm Hành động về Bàn chân ĐTĐ (IWGDF) đã thực hiện một phân tích tổng hợp có hệ thống xem xét 7517 bài báo về điều trị nhiễm trùng bàn chân ĐTĐ trong đó có 29 thử nghiệm là RCT và 4 là đoàn hệ. 12 nghiên cứu về KS trong nhiễm trùng da /mô mềm, 8 nghiên cứu về viêm xương tủy[14].

Nhiễm trùng mô mềm đơn thuần không có viêm xương

Trong 11 nghiên cứu RCT và 1 đoàn hệ, các KS được so sánh là cephalosporin thế hệ 1,3,5, fluoroquinolones, lincosamide, glycopeptides, PNC (phổ rộng)/beta lactamase inhibitors, nitroimidazoles, lipopeptides, carbapenem.

Thời gian dùng KS dao động từ 6-27 ngày, thường là chích KS trong 5-7 ngày đầu sau chuyển uống. Tỉ lệ lành 48-90%, và không có khác biệt về kết cục nhiễm trùng, thời gian nằm viện hay tỉ lệ đoạn chi. Chẳng hạn ở những nhiễm trùng mô mềm trung bình-nặng và nặng, 295 BN dùng Ertapenem so sánh với 291 BN dùng piperacillin/tazobactam (có kèm vancomycin nếu nghi ngờ MRSA hoặc enterococcus) cho thấy đáp ứng lâm sàng thuận lợi ở 94% vs 92% (theo thứ tự) và không có khác biệt về đáp ứng vi sinh hay tác dụng phụ. Giá thành của hai phác đồ KS không hơn kém nhau nhưng Ertapenem thuận tiện hơn vì dùng một lần trong ngày [15].

Nhiễm trùng nhẹ-trung bình vẫn đáp ứng tốt với KS uống (quinolones, clindamycin or trimethoprim–sulfamethoxazole), riêng nhiễm trùng nặng luôn cần KS tiêm trong những ngày đầu [16]. Những KS tương đối mới như tigecycline, daptomycin, linezolid, ceftobiprole, doripenem và dalbavancin chỉ dành cho những chủng đa kháng.

Một ít KS đã lâu không thường dùng như polymyxin, fosfomycin, có thể cân nhắc cho một số ca vì có bằng chứng thành công [17]. Luôn nghĩ đến kết hợp điều trị MRSA cho người bị nhiễm trùng bàn chân nặng hoặc nơi có tần suất lưu hành MRSA cao hoặc BN đã từng nhiễm MRSA trước đó [1].

Nhiễm trùng mô mềm kèm viêm xương tủy

Trong 7 RCT (3 nghiên cứu mù đôi, 3 mở và 1 mù đơn), số BN bị viêm xương trong mẫu nghiên cứu dao động từ 6-81%. Các KS được so sánh là cephalosporin thế hệ 2, fluoroquinolones, penicilline (phổ rộng)/beta lactamase inhibitors, carbapenem, oxazolidinones. Thời gian dùng KS 6-28 ngày. 61-94% đáp ứng lâm sàng tốt và không có KS hoặc đường dùng nào ưu thế hơn[14].

Nhìn chung trong nhiễm trùng bàn chân ĐTĐ, phác đồ KS phổ rộng không có hiệu quả hơn KS phổ hẹp ngoại trừ những nhiễm trùng nặng, nhiễm trùng kéo dài hoặc đã điều trị nhưng không ổn định [1],[3]. Do vậy để phòng ngừa đề kháng KS nên dùng KS theo kinh nghiệm phổ hẹp.

2.2 Thời gian dùng kháng sinh

Thời gian dùng KS trong các nghiên cứu: nếu nhiễm trùng da và mô mềm cần 6-27 ngày trung bình là 14 ngày, nếu nhiễm trùng mô mềm kèm viêm xương tủy 6-28 ngày [14]. Với thời gian như vậy, tỉ lệ lành lâm sàng của nhiễm trùng mô mềm là 48-90% và viêm xương tủy là 61-94%. Chứng cứ về thời gian dùng KS cho viêm xương tủy bàn chân ĐTĐ còn ít, chỉ dựa vào thực nghiệm trên chuột và một số nghiên cứu ở người cỡ mẫu nhỏ và không có nhóm chứng. Hướng dẫn IDSA năm 2012, các chuyên gia đồng thuận nếu đảm bảo lấy  hết xương chết và không còn mô mềm hoại tử, thời gian dùng KS cho phép ngắn hơn chỉ còn 5-7 ngày nhưng nếu nhiễm trùng kéo dài hoặc còn xương viêm, KS cần ≥ 4-6 tuần, theo dõi BN ít nhất 12 tháng.

Liệu trình KS 6 tuần cho tất cả BN có thể là quá tay hoặc chưa đạt yêu cầu. Lấy đủ xương chết, tưới máu xương đầy đủ, khả năng sống của xương cao và nắm rõ tác nhân gây bệnh là những yếu tố quyết định liệu trình KS và cách dùng KS tối ưu.

Vẫn cần thêm chứng cứ và thận trọng khi áp dụng kết quả của phân tích tổng hợp trên do không có nhiều các nghiên cứu ngẫu nhiên đồng thời chất lượng các nghiên cứu cũng như những phân tích hậu mãi (chưa loại bỏ nhiều yếu tố gây nhiễu) cần được cân nhắc.

3. Quan điểm điều trị nội khoa trong viêm xương tủy (VXT)

Cần chẩn đoán VXT chính xác. Trên lâm sàng việc chẩn đoán dựa vào test thăm dò bằng que chạm xương, hình ảnh X quang bàn chân, hoặc nghi ngờ viêm xương trên MRI hay xạ hình xương (hai xét nghiệm đề cập sau rất có giá trị ở giai đoạn sớm)[1].

Từ lâu phẫu thuật cắt bỏ /gặm xương chết có vai trò quan trọng trong can thiệp viêm xương tủy mạn ở bàn chân ĐTĐ. Hai nghiên cứu đơn trung tâm đánh giá cao vai trò của phẫu thuật sớm cùng với liệu pháp KS.

Tan và cộng sự điều trị KS tích cực và mổ dẫn lưu đã giảm đoạn chi trên mắt cá từ 27% còn 13% [18]. Tương tự, đối với những BN áp xe bàn chân nặng phẩu thuật dẫn lưu sớm và tái thông mạch máu đã giảm đoạn chi từ  8% xuống 0% [19]. Can thiệp phẫu thuật bảo tồn (được định nghĩa là lấy tối thiểu xương đốt hoặc xương bàn nhiễm cùng với cắt lọc vết thương) góp phần nâng tỉ lệ lành VXT bàn chân rõ rệt so với chỉ điều trị KS 78% vs 57% và rút ngắn thời gian lành đáng kể 181 ngày vs 462 ngày[20]. Khẳng định viêm xương tủy mạn bằng xét nghiệm mô học, 185 BN đáp ứng tốt với liệu pháp KS kèm với phẫu thuật tối thiểu, không trường hợp nào phải đoạn chi [21].

Nhưng nghiên cứu của Senneville vào năm 2008 về điều trị viêm xương tủy chỉ bằng KS không phẫu thuật đã thu hút sự quan tâm và bàn cãi của giới chuyên môn [22].

Cơ sở của giải pháp này là can thiệp phẫu thuật tuy ổn định nhanh các biến chứng nhưng tăng nguy cơ thứ phát liên quan đến phẫu thuật, giảm độ vững của bàn chân, nguy cơ chuyển loét mới. Còn điều trị nội giảm được thời gian nằm viện, bảo tồn chức năng bàn chân nhưng tăng khả năng bội nhiễm, tái phát và tăng độc tính KS lẫn đề kháng KS ở các chủng VK.

Một phân tích hồi cứu trên 130 BN VXT, 67% lành với KS đơn thuần, 13.9% phải đoạn chi (trong đó 1.5% đoạn chi lớn) và  nhiễm MRSA là nguy cơ cho kết cục bất lợi (không lành, bị đoạn chi)[21].

Đầu năm nay, một nghiên cứu so sánh điều trị phẫu thuật (24 BN viêm xương tủy) và điều trị bảo tồn (n=22), cho kết cục như nhau về tỉ lệ lành, thời gian lành, và có 2 vs 4 trường hợp tái phát sau 12 tuần [23].

Tuy nhiên cần lưu ý những trường hợp được chọn điều trị nội đều rất chặt chẽ, thường là không có nhiễm trùng nặng, tưới máu chi dưới đầy đủ, viêm xương ở nửa trước bàn chân và không hoại tử mô mềm đáng kể, không hoại tử xương nặng, không viêm xương trên nền bàn chân Charcot hoặc BN không muốn hoặc không thể cchiu5 đựng được cuộc mổ.

Các nghiên cứu hiện tại chưa thể giải đáp được có phải phẫu thuật hoặc ngược lại chỉ định phẫu thuật sớm mới phù hợp, KS nào tối ưu và thời gian điều trị KS trong VXT bởi những hạn chế về cỡ mẫu làm giảm đi khả năng khái quát hóa kết quả và không sinh thiết xương để chẩn đoán VXT nên dễ có sai lệch chọn mẫu.

KẾT LUẬN

Điều trị nhiễm trùng bàn chân ĐTĐ vẫn còn nan giải. Không có kháng sinh nào hay phác đồ kết hợp nào chứng tỏ vượt trội hơn cả cho nhiễm trùng mô mềm hay viêm xương tủy.

Trên thực tế quyết định lựa chọn giải pháp hay phác đồ nào là tùy vào kinh nghiệm của BS, tình huống lâm sàng và khả năng của cơ sở. Hiểu biết thêm những gút mắc trong chẩn đoán và điều trị vừa nêu sẽ giúp các bác sĩ thực hành chọn lựa liệu pháp kháng sinh phù hợp và ít tốn kém nhất cho người bệnh.

Tóm tắt

Điều trị nhiễm trùng bàn chân đái tháo đường (ĐTĐ) vẫn còn là thách thức của y khoa. Chậm can thiệp, điều trị không phù hợp dễ dẫn đến viêm xương bên dưới, hoặc nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng. Bài viết cập nhật những điểm quan trọng cần lưu ý khi sử dụng kháng sinh – một trong những giải pháp mang tính quyết định thành công cho điều trị biến chứng này ở người ĐTĐ- bao gồm kỹ thuật lấy mẫu, chọn kháng sinh theo chứng cứ, thời gian dùng kháng sinh và điều trị bảo tồn viêm xương tủy mạn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lipsky BA, Berendt AR, Cornia PB (2012). Executive Summary: 2012 Infectious Disease Society of America Clinical Practice Management for the Diagnosis and Treatment of Diabetic foot Infection. Clin Infect Dis 54:1679-1684
2. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG (2004). Infectious Disease Society of America Clinical Practice Management for the Diagnosis and Treatment of Diabetic foot Infection. Clin Infect Dis 39:885-910
3. Berendt AR, Peters EJG. Bakker K (2008). Diabetic foot osteomyelitis: a progress report on diagnosis and a systematic review of treatment. Diabetes Metab Res Rev 24:S145-S161
4. Sotto A, Richard L, Combescure C (2010). Beneficial effects of implementing guidelines on microbiology and cost of infected diabetic foot ulcers. Diabetologia 53:2249-2255
5. Lipsky BA, Pecoraro RE, Wheat LJ (1990). The diabetic foot: soft tissue and bone infection. Infect Dis Clin North Am; 4:409–432
6. Dang CN, Prasad YD, Boulton AW (2003). Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the diabetic foot clinic: a worsening problem. Diabet Med 20:159–161
7. Lipsky BA, Nelson M (2013). Concordance in DFU Study: THE CODIFI Study. BMJ Open 3:e002370
8. Gadepalli R Dhawan B, Screenivas V (2006). A clinomicrobiological study of diabetic foot ulcers in an Indian tertiary care hospital. Diabetes Care 29:1727-1732
9. Raja NS (2007). Microbiology of diabetic foot infections in a teaching hospital in Malaysia: A retrospective study of 194 cases. J Microbiol Immunol Infect 40:39-44
10. Viswanathan V, Narayan V (2013) Managing diabetic foot infection in India. Int Jour LE Wounds 12:158-166
11. Hatipoglu M (2014). The microbiologic profile of Diabetic Foot Infections in Turkey: a 20-year systemic review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis DOI 10.1007/10096-014-2047-5
12. European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), Antibiotic Susceptibility Testing (2010). The European Antimicrobial Resistance Surveillance System. Tại www.rivm.nl/earss, truy cập ngày 10/07/2014
13. Ramakant P, Verma AK, Misra R (2011). Changing microbiological profile of pathogenic bacteria in diabetic foot infections: Time for a rethink on which empirical therapy to choose ? Diabetologia 54:58-64
14. Peter EJG, Lipsky BA, Berendt AR (2012) A systematic review of the effectiveness of interventions in the management of infections in diabetic foot. Diabetes Metab Res Rev 28 (sup.1):142-126
15. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM (2005). Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 366:1695-1703
16. Roberts AD, Simon GL (2012). Diabetic foot infections: the role of microbiology and antibiotic treatment. Semin Vasc Surg 25(2), 75–81
17. Schintler MV, Traunmüller F, Metzler J (2009). High fosfomycin concentrations in bone and peripheral soft tissue in diabetic patients presenting with bacterial foot infection. J Antimicrob Chemother 64(3), 574–578
18. Tan JS, Friedman NM, Hazelton MC (1996). Can aggressive treatment of DFI reduce the need of above ankle amputation ? Clin Infect Dis 23(2): 286-291
19. Fagilia E, Clerici G (2006). The role of early surgical debridement and revascularization in patients with diabetes and deep foot space abscess: retrospective review of 106 patients with diabetes. J Foot Ankle Surg 45(4):220-226
20. Ha Van G, Siney H, Danan JP (1996). Treatment of Osteomyelitic in the Diabetic Foot. Contribution of conservative surgery. Diabetes Care 19 (11): 1257-1260
21. Aragón-Sánchez FJ, Cabrera-Galván, Quintana-Marrero Y (2008). Outcomes of surgical treatment of diabetic foot osteomyelitis: a series of 185 patients with histopathological confirmation of bone involvement. Diabetologia 51:1962-1970
22. Senneville E, Lombart A, Beltrand E (2008). Outcome of Diabetic Foot Osteomyelitis Treated Nonsurgically. A retrospective cohort study. Diabetes Care, 31 (4): 637-642
23. Acharya S, Soliman M, Egun A (2013). Conservative management of DF osteomyelitis. D Research & Clinical Practice Vol 101(3):e18-e20
24. Lázaro-Martinez JL, Aragón-Sánchez FJ, Garcia-Morales E (2014). Antibiotics versus conservative surgery for treating diabetic foot osteomyelitis: A randomized comparative trial. Diabetes Care 37:789-795