Nghiên cứu nồng độ homocysteine máu, yếu tố nguy cơ của tai biến mạch máu não

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINE MÁU, 

YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA TAI BIẾN MẠCH MÁU NÃO

                    Nguyễn Đức Hoàng¹, Hoàng Khánh², Huỳnh Đình Chiến²

TS.BS. Bệnh viện Trung ương Huế; 2. GS.TS. Trường ĐHYD Huế

ABSTRACT

Evaluation ofhomocysteinemia level as arisk factor for stroke

Objects:To affirm the mean concentration of homocysteinemia in patient-control group. To affirm the percentage of hyperhomocysteinemia in patient-control group. To survey the correlation between the mean concentration of homocysteinemia and some other risk factors in stroke patients.Methods: To quantitate the concentration of homocysteinemia in fasting (at least in 12 hours). To examine bilan lipid of the blood and to estimate some other risk factors in 108 stroke patients with stroke (mean age + 1SD, 62,4 + 13,  65 males, 43 females) and 108 healthy control subjects (mean age + 1SD, 62 + 13,4,  65 males, 43 females) with age and sex, corresponding, at the Hue Central Hospital. Results:The mean concentration of homocysteinemia in patient group (17,27+7,48µmol/L) was higher than in control group (10,79+2,73µmol/L) (p<0,001). The percentage of Homocysteinemia in patient group (68,52%) was higher than in control group (18,52%) (p<0,001). The odds ratio (OR) increased following quartile of healthy controls group, corresponding. There were statistically significant correlationsbetween the mean concentration of homocysteinemia and some risk factors in stroke patients. Conclusions:There is hyperhomocysteinemia in stroke patients. Hyperhomocysteinemia in stroke patients are a new risk factor in the pathogenesis of stroke. The percentage of hyperhomocysteinemia in patient group was higher than in healthy control group (p<0,001). There were statistically significant correlationsbetween the mean concentration of homocysteinemia and some risk factors in stroke patients.

Chịu trách nhiệm chính:Nguyễn Đức Hoàng

Ngày nhận bài: 01/4/2019

Ngày phản biện khoa học: 16/4/2019

Ngày duyệt bài: 30/4/2019

1.ĐẶT VẤN ĐỀ

Tai biến mạch máu não (TBMMN) là “dấu hiệu phát triển nhanh chóng trên lâm sàng của một rối loạn khu trú chức năng của não, kéo dài trên 24 giờ và thường do nguyên nhân mạch máu” (WHO) [5].

TBMMN xảy ra đa phần do sự hiểu biết không đầy đủ về căn nguyên bệnh này và một khi đã xảy ra, việc điều trị sẽ cực kỳ tốn kém. Mặc dầu có nhiều tiến bộđáng kể về các phương diện chẩn đoán, điều trị nội khoa hay ngoại khoa, nhưng tỉ lệ tử vong do TBMMN vẫn còn khá cao ở những nước tiên tiến và rất cao ở Việt Nam. Chính vì vậy, đề phòng TBMMN là một biện pháp chủđạo của nhiều nước tiên tiến như kết luận của TCYT Thế giới đã rút ra TBMMN có khả năng dự phòng hiệu quả [2].

Trong những năm gần đây, y văn thế giới đã đề cập khá nhiều về vai trò của tăng Homocysteine (Hcy) máu, nó là một trong những yếu tố nguy cơ (YTNC) trong bệnh lý mạch máu, trong đó có bệnh TBMMN.

Để hiểu rõ hơn vấn đề này chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục đích: Xác định nồng độ Homocysteine máu trung bình trong nhóm bệnh – chứng. Xác định tỉ lệ nồng độ Homocysteinemia tăng trong nhóm bệnh – chứng.

Tìm mối tương quan giữa nồng độ Homocysteinemia trung bình với các yếu tố nguy cơ của TBMMN

Tổng quan cơ chế Homocysteine gây TBMMN

Cơ chế bệnh sinh gây vữa xơ động mạch [Saldeen. JL”Pstulated steps in the Pathogenesis of Atherosclerosis”, Am Coll Cardiol.]

Cơ chế gây vữa xơ động mạch do tăng Homocystein[Cao Phi Phong – Mối liên quan giữa Homocysteine và nhồi máu não]

Tăng Homocystein gây ra các rối loạn chức năng mạch  máu 

[Elkins JS., Stroke risk factors and stroke prevention]

Liên quan giữa những YTNC bệnh động mạch với RLCN lớp nội mạch máu

[Đặng Vạn Phước & Cs Homocysteine và bệnh động mạch vành]

2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng

108 bệnh nhân được chẩn đoán TBMMN, đánh gía lâm sàng và chụp cắt lớp vi tính sọ não. 108 chứng khoẻ mạnh, chưa lần nào bị TBMMN tương đồng về tuổi, giới. Tất cả bệnh nhân này đang được điều trị nội trú tại Bệnh viện Trung ương Huế.

2.2. Phương pháp nghiên cứu: Dùng phương pháp nghiên cứu bệnh-chứng.

– Đo huyết áp, phân độ THA theo JNC VI [11].

– Cân, đo chiều cao, tính BMI [1],[6].

– Đo vòng bụng, vòng mông, tính chỉ số VB/VM [1],[6].

Các xét nghiệm

– Định lượng nồng độ Hcy máu lúc đói, xét nghiệm tại khoa sinh hoá Bệnh Viện Chợ Rẫy:

– Bệnh nhân nhịp đói qua đêm ít nhất 12 giờ.

– Định lượng Hcy máu theo kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA = Fluorescence Polarization Immuno Assay) với bộ kít IMx Homocysteine của hãng Abbott và chạy trên máy IMx. Ngưỡng phát hiện là <0,5 µmol/L và có sự phù hợp cao nếu so sánh với các kỹ thuật dùng sắc ký lỏng cao áp (r = 0,989). Ưu điểm cơ bản của kỹ thuật này là đơn giản, nhanh chóng, song vẫn đảm bảo độ chính xác cao. Chính nhờ những ưu điểm này mà việc đo nồng độ Hcy máu trong thực hành lâm sàng được thực hiện dễ dàng hơn nhiều. Nồng độ Hcy từ 4,45 đến 12,42 µmol/L được xem là bình thường [7].

Xét nghiệm Bilan Lipid máu.

Xét nghiệm Tiểu cầu, Hct, Ure, Creatinine máu, X quang chụp cắt lớp vi tính: Ghi lại các hình ảnh thương tổn của TBMMN.

2.3. Xử lý số liệu

Các số liệu được xử lý và phân tích trên chương trình Exel 98 và chương trình phần mềm Epi. Info 6.0.

3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1. Bảng phân bố tuổi chung theo nhóm bệnh-chứng

Nhận xét: Không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) giữa nhóm bệnh-chứng.

3.2. Phân bố tỉ lệ TBMMN giữa 2 giới

Nhận xét: Tỉ lệ TBMMN nam lớn hơn nữ (gấp 1,5 lần), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,01).

3.3. Bảng phân bố theo từng nhóm tuổi, theo nhóm bệnh – chứng

Nhận xét: 

Không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) theo từng nhóm tuổi giữa nhóm bệnhchứng. Tỉ lệ TBMMN tăng dần theo tuổi, đặc biệt sau 50 tuổi chiếm tỉ lệ 51%.

3.4. Phân bố nồng độ Homocysteinemia trung bình theo từng nhóm tuổi, theo giới

Theo nghiên cứu của Framingham và NHANES kết luận rằng mức Hcy máu tăng dần theo tuổi. Theo tác giả Perter Wilson (2004), giám đốc nghiên cứu tim của Framingham, đã nghiên cứu 1.160 đối tượng ở Framingham, đo nồng độ Hcy máu toàn phần đã đi đến kết luận nồng độ Hcy máu ở nam giới cao hơn nữ giới và tăng dần theo tuổi.

Sự tăng dần theo tuổi xác định có ý nghĩa thống kê (p<0,001) cho cả nam và nữ ngay sau khi điều chỉnh nồng độ vitamin máu. Dữ liệu từ NHANES III cũng chứng minh rằng nồng độ Hcy máu tăng dần theo tuổi và cho thấy có rất ít sự khác biệt trong nhóm chủng tộc [17]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tương tự.

Tuổi càng lớn thì nồng độ Homocysteinemia càng tăng, nam lớn hơn nữ. Điều này phần nào lý giải là tỉ lệ TBMMN tăng dần theo tuổi, nam cao hơn nữ khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,01).

3.6. Phân bố các yếu tố nguy cơ giữa nhóm bệnh – chứng

Nhận xét:
Không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các yếu tố nguy cơ giữa nhóm bệnh – chứng (p>0,05).

3.7 So sánh nồng độ Homocysteinemia trung bình giữa nhóm bệnh – chứng

Nhận xét: 

Theo nghiên cứu của tác giả Parnetti L và cs. (2003) tăng Hcy máu một YTNC bệnh mạch máu não. Đặc biệt đáng chú ý vai trò của Hcy gây ra tổn thương thành nội mạc mạch máu [18]. Theo nghiên cứu của Steven (2003) kết luận rằng nồng độ Hcy máu trung bình ở mức bình thường cao (10-15 µmol/L) được kết hợp với tăng nguy cơ bệnh tim mạch và TBMMN. Giảm thấp Hcy bằng cách cung cấp acid folíc hoặc kết hợp với vitamin nhóm B bằng đường uống [19].

Một đa phân tích các công trình nghiên cứu của Christina Balander-Gouaille (2003) đã được công bố gần đây, nghiên cứu 1.113 bệnh nhân bị TBMMN. Phân tích này cho thấy có sự tương quan thuận chặt chẽ, có ý nghĩa thống kê giữa Hcy máu và TBMMN trong tất cả các nhóm tuổi và độc lập với thuốc lá, cholesterol và huyết áp. Cũng nhưtheo nghiên cứu của Parnetti và cs. (2004), tăng Hcy máu là một YTNC độc lập cho tất cả các kiểu TBMMN và cần phải thường xuyên kiểm tra và điều trị cho các bệnh nhân TBMMN [18].

Theo nghiên cứu của Hiroyasu Iso và cs. (2004), nghiên cứu tương lai, bệnh – chứng của 11.846 người tình nguyện tuổi từ 40 đến 85 ở Nhật. Kết luận nồng độ tHcy cao đã được kết hợp với sự gia tăng nguy cơ các thể TBMMN, đặc biệt nhiều TBMMN thể nhồi máu và nhồi máu lỗ khuyết, trong số cả nam và nữở Nhật [15].

Nghiên cứu của chúng tôi (2004) xác định rằng nồng độ Homocysteinemia khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh – chứng (p<0,001), khi đã cân tuổi, giới và các YTNC (Thuốc lá, rượu, BMI, VB/VM, Bilan Lipid máu, ngoại trừ THA) giữa nhóm bệnh-chứng, tương ứng.

3.8. Nồng độ Homocysteine máu trung bình trong nhóm người có sức khoẻ bình thường trong nước và nước ngoài

Nhận xét:
Theo bảng kết quả nghiên cứu trên, nồng độ Hcy máu trung bình trong nhóm người bình thường của chúng tôi so với các nghiên cứu trong nước và nghiên cứu dịch tễ học nước ngoài (với số lượng lớn) cũng cho những kết quả tương tự. Do vậy để chọn điểm cắt giới hạn (cut off) các tác giả trong nước cũng như nước ngoài thường lấy trung bình cộng nhóm chứng cộng thêm 1 độ lệch chuẩn (1 SD).

3.9. So sánh tỉ lệ nồng độ Homocysteine máu theo điểm cắt giới hạn (cut off), giữa bệnh chứng

Nhận xét: 

Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tỉ lệ tăng nồng độ Hcy máu trong nhóm bệnh – chứng (p<0,001). Theo nghiên cứu của Framingham và NHANES (2003), nghiên cứu 1.160 đối tượng, đo nồng độ Hcy máu cho tất cả các đối tượng tuổi 67 hoặc lớn tuổi là 11,9 µmol/L [17]. Theo nghiên cứu dịch tễ học của tác giả Adachi H & cs. (2002) tại Nhật, trong số 1.111 trường hợp (452 nam, 659 nữ) tuổi 63 + 10 (phạm vi, 40 đến 94 tuổi) nồng độHcy trung bình là 10,9 µmol/L [12]. Cũng như theo nghiên cứu của tác giả Ahamad Hassan & cs. (2004), 172 chứng không bị TBMMN, nhồi máu cơ tim hoặc không sử dụng các thuốc làm tăng Hcy cũng cho nồng độ Hcy máu trung bình 12,01µmol/L [13]. Vì vậy việc chọn điểm cắt giới hạn có thể lấy trung bình cộng của nhóm chứng cộng thêm một độ lệch chuẩn (TBC+1SD). Do đó trong nghiên cứu của chúng tôi, việc chọn điểm cắt giới hạn là TBC+1SD = 10,79+2,73 =13,52.

 3.10. Tương quan giữa Homocysteinemia và huyết áp

Nhận xét: 
Có tương quan thuận chặt chẽ giữa nồng độ Hcy máu và huyết áp.

THA là YTNC nổi trội trong tất cả các YTNC của TBMMN. Trong tất cả các nghiên cứu của thế giới cũng như trong nước, THA chiếm tỉ lệ rất cao (65-80%) là YTNC của TBMMN. Trong nghiên cứu của chúng tôi, Hcy máu có liên quan chặt chẽ với HATTh, HATTr, HATB (p<0,001).

3.11 Tương quan giữa Homocysteinemia và các thông số khác

Nhận xét: Theo nghiên cứu của tác giảĐặng Vạn Phước (2003), Fonseca (2003), George N.W (1998), kết luận rằng nồng độ Hcy máu có mối tương quan thuận với nồng độ creatinine và acid uric máu, có thể do liên quan giữa quá trình chuyển hoá Hcy với quá trình chuyển hoá của creatinine và acid uric [8],[9],[14].

Nghiên cứu của chúng tôi (2004) xác định rằng nồng độ Hcy máu có liên quan thuận chặt chẽ với tuổi, Ure, Creatinine, Hct, tiểu cầu, thuốc lá.

Đặt biệt tương quan nghịch chặt chẽ với thang điểm Glasgow (p<0,001). Cho nên ngoài việc đánh giá mức độ hôn mê của bệnh nhân dựa vào thang điểm Glasgow, chúng tôi có thểđánh giá gián tiếp qua nồng độ Hcy máu trung bình.

3.12. Phân bố nồng độ Homocysteinemia theo tứ phân vị của nhóm chứng

Sự phân chia nồng độ Homocysteine theo tứ phân vị thấp nhất (tmin), tứ phân vị thứ 1 (t1), tứ phân vị thứ 2 (t2), tứ phân vị thứ 3 (t3) và tứ phân vị cao nhất (tmax) trong nhóm chứng.

 3.13. Tỉ suất chênh nồng độ Homocysteine máu trong nhóm bệnh theo tứ phân vị của nhóm chứng

Nhận xét: 

Nồng độ Hcy máu càng tăng thì tỉ suất chênh càng tăng, điều đó đánh giá yếu tố tiên lượng càng nặng.

Theo nghiên cứu của tác giả Ðặng Vạn Phước, Nguyễn Hữu Khoa Nguyên (2003TPHCM), tỉ suất chênh được hiệu chỉnh đa biến (theo tuổi, giới tính, THA, hút thuốc lá, tăng LDL-C và ÐTÐ), tác giả nhận xét rằng tăng Hcy máu >16 µmol/L làm tăng nguy cơ bệnh động mạch vành một cách độc lập với tuổi, giới, THA, hút thuốc lá, tăng LDL-C và ÐTÐ.

Ngoài ra, tác giả còn nhận thấy khi nồng độ Hcy máu càng tăng thì tỉ suất chênh của nguy cơ bệnh động mạch vành càng tăng. Như vậy, nguy cơ mắc bệnh động mạch vành càng tăng khi Hcy máu càng cao [8]. Nghiên cứu của chúng tôi (2004) ở bệnh nhân TBMMN đã đi đến kết luận rằng nồng độ Hcy máu càng tăng thì tỉ suất chênh càng tăng, điều này tiên lượng nguy cơ bệnh TBMMN càng nặng.

4. KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu 108 bệnh nhân TBMMN, 108 chứng tương đồng tuổi, giới tương ứng tại Bệnh Viện Trung ương Huế (2004) chúng tôi có kết luận sau:

Tăng nồng độ Hcy máu trung bình là YTNC mới trong bệnh TBMMN. Nó có thể là YTNC đơn độc hay kết chùm với các YTNC khác của TBMMN (đặc biệt là THA).

Tỉ lệ tăng nồng độ Hcy máu trong nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p<0,001).

Hcy máu có tương quan thuận chặt chẽ với các YTNC của TBMMN (tuổi, thuốc lá, huyết áp, ure máu, creatinine máu, hematocrite, tiểu cầu). Đặc biệt tương quan nghịch rất chặt chẽvới thang điểm Glasgow. Vì vậy, khi định lượng nồng độ Hcy máu ở bệnh nhân TBMMN thì có thể tiên lượng được mức độ nặng về tri giác của bệnh nhân, cũng như qua đánh giá tỉ suất chênh (OR), Hcy máu tăng theo tứ phân vị của nhóm chứng. Điều này nói lên rằng, nồng độ Hcy máu càng tăng thì tiên lượng bệnh TBMMN càng nặng.

5. KIẾN NGHỊ

Xem Hcy máu là một YTNC của TBMMN, cần phải đưa Hcy máu vào xét nghiệm thường quy của TBMMN.

Cần phải bổ sung các vitamin nhất là acid folic (5-15 mg/ngày), vitamin B₆ (50-150 mg/ngày), vitamin B₁₂ (0,5 mg/ngày). Đặc biệt ở người lớn tuổi.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Trần Hữu Dàng, Nguyễn Ðức Hoàng, Dương Vĩnh Linh (2001). Nghiên cứu rối loạn glucoza máu ở người béo phì dạng nam. Kỷ yếu toàn văn các đề tài khoa họ Ðại Hội “Nội Tiết – Ðái Tháo Ðường Việt Nam” lần thứ nhất – Hà Nội, trang 288 -293.
2. Nguyễn Văn Ðăng (1998). Tai biến mạch máu não. Nhà xuất bản y học, trang 3.
3. Hoàng Khánh (2003). YTNC gây TBMMN. Y Học Thực Hành, số 438, trang 33-36.
4. Phạm Gia Khải (2004). Tai biến mạch máu não tại Viện Tim Mạch Học Việt Nam. Y Học Việt Nam, trang 17- 20, 8/2004.
5. Phạm Khuê (2002). Tai biến mạch máu não. Bách khoa thư bệnh học 1991, trang 245 – 248.
6. Huỳnh Văn Minh (1996). Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát. Luận án PTS Y Học, ĐH Y Khoa Hà Nội (1996).
7. Lê Xuân Long, HồĐắc Hùng, Phạm Hoàng Phiệt, Lê Xuân Trung (2002). Homocysteine Trong Bệnh Lý Mạch Máu Não. Tạp chí Tim Mach Học Việt Nam, số 32, trang 39-44.
8. Ðặng Vạn Phước, Nguyễn Hữu Khoa Nguyên (2003). Tăng Homocysteine máu và nguy cơ bệnh động mạch vành. Y học thành phố Hồ Chí Minh. Hội nghị khoa học kỹ thuật lần thứ 20, trang 14-18.
9. Ðặng Vạn Phước, Phan Thị Danh, Nguyễn Hữu Khoa Nguyên (2003). Homocysteine và bệnh động mạch vành. Y học thành phố Hồ Chí Minh. Hội nghị khoa học kỹ thuật lần thứ 20, trang 7-13.
10. Lê Văn Thành (1995). Nghiên cứu sơ bộ về dịch tễ học tai biến mạch máu não tại 3 tỉnh phía Nam TP Hồ Chí Minh, Tiền Giang và Kiên Giang. TP HCM 1995.
11. Trần Đỗ Trinh (1999). Phương pháp tựđo huyết áp. Tạp chí tim mạch học Việt Nam, số 20, trang 70-71.
12. Adachi H, Hirai Y, Fujiura Y, Matsuoka H, Satoh A, Imaizumi T (2002). Plasma Homocysteine levels and atherosclerosis in Japan: epidemiological study by use of carotid ultrasonography. Stroke 33:2177-81.
13. Ahamad Hassan, Beverley J. Hunt, Michael O’Sullivan (2004). Homocysteineis a risk factor for cerebral small vessel disease, acting via endothelial dysfunction. Brain. Vol. 127. No. 1, 212-219, January 2004.
14. George N.W, Joseph Loscalzo (1998). Homocysteine and Atherombosis. The New England Journal of Medicine 338: 1042-1049.
15. Hiroyasu Iso & cs. (2004). Serum total Homocysteine concentrations risk of stroke and its subtypes in Japanese. Circulation, American Heart Association. Inc., 2004; 109:27662772.
16. Moroder T, Ladurner G (1999). Prevention of stroke. Wien Klin Wochenschr 111:719-
18. Perter W.F. Wilson (2004). Epidemiology of Hyperhomocysteinemia. W.W.W.Google. Com.
19. Parnetti, V. Caso, A. Santucci, F. Corea.Mild hyperhomocysteine is a risk-factor in all etiological subtypes of stroke. Article Neurological Sciences, April 2004.
20. Steven R. Lentz, Roman N. Rodionov, Sanjana Dayal (2003). Hyperhomocysteinemia, endothelial dysfunction, and cardiovascular risk: the potential role of ADMA. Atherosclerosis 4, 61-65.