Nghiên cứu tình trạng kháng insulin, nồng độ Leptin và MCP-1 huyết tương của bệnh nhân đái tháo đường type 2

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN, NỒNG ĐỘ LEPTIN

VÀ MCP-1 HUYẾT TƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Nguyễn Văn Hoàn¹, Nguyễn Trung Kiên²

¹ Bệnh viện Nội tiết Nghệ An, ²Bệnh viện Quân y 4

ABSTRACT

Study of insulin resistance status, plasma leptin and mcp-1 levels in type 2 diabetic patients

Aims: Study of clinical, paraclinal characteristics, plasma Leptin and MCP-1 levels of 255 cases with aged between 40-70. This study includes 57 healthy control subjects (without overweight), 68 overweight-obese individual, 73 T2D with overweight-obesity and 57 T2D without overweight-obesity patients. Results: The average weight, waist size, BMI and WHR index were significantly higher in T2D and overweight-obese patients than in healthy control subjects and T2D without overweight-obesity patients (p<0,05). In T2D patients, the HOMA-IR indexs were significantly higher (p<0,05), QUICKI and HOMA-β indexs were significantly lower than in the control group (p<0,001). In T2D group had higher TG index, lower HDL-C than non-diabetic group (p<0,05). Plasma Leptin and MCP-1 levels were significantly lower in T2D patients with or without overweight-obesity than overweight-obesity and healthy control group (p<0,05). Conclusion: The alteration of serum adipokine levels have correlation with insulin resistance condition in T2D patients with or without obesity.

Key words: Type 2 diabetes, Leptin, MCP-1

TÓM TẮT

Mục đích: Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ leptin, MCP-1 huyết tương trên 255 trường hợp độ tuổi từ 40-70. Trong đó bao gồm 57 người khỏe mạnh không thừa cân béo phì (BT), 68 người thừa cân-béo phì, 73 bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 có thừa cân-béo phì (TCBP) và 57 ĐTĐ týp 2 không thừa cân-béo phì. Kết quả: cân nặng trung bình, vòng bụng, vòng mông, chỉ số BMI và WHR cao rõ rệt ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và người thừa cân béo phì so với nhóm người khỏe mạnh và BN ĐTĐ týp 2 không thừa cân béo phì (p<0,05). Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, các chỉ số HOMA-IR tăng rõ (p<0,05), QUICKI và HOMA-β giảm rõ rệt (p<0,001) so với các nhóm chứng. Ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 chỉ số TG tăng cao, HDL-C giảm thấp so với nhóm không bị ĐTĐ (p<0,05); Nồng độ cả leptin và MCP-1 giảm thấp rõ rệt bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có hoặc không thừa cân, béo phì so với người thừa cân, béo phì và người khỏe mạnh (p<0,05). Kết luận: Thay đổi nồng độ các adipokine này có liên quan với kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có hoặc không có béo phì.

Từ khóa: Đái tháo đường týp 2, leptin, MCP-1

Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Văn Hoàn

Ngày nhận bài: 1/10/2017

Ngày phản biện khoa học: 01/11/2017

Ngày duyệt bài: 07/11/2017

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh: mô mỡ không chỉ có vai trò dự trữ năng lượng, mà còn có chức năng nội tiết quan trọng tiết ra một số lượng lớn các hormon và các phân tử có hoạt tính sinh học, được gọi là các cytokine. Phần lớn các cytokine có khả năng điều hòa quá trình chuyển hóa và quá trình viêm, đặc biệt chúng có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa, béo phì và ĐTĐ týp 2.

Leptin được phát hiện vào năm 1994 ( Zhang, et al., 1994), nó có nhiều tác dụng và được cho là có nhiều triển vọng dùng để chống lại các bệnh như: béo phì, ĐTĐ týp 2, xơ vữa động mạch, viêm [2]…Còn MCP-1 (Monocyte Chemoattratant Protein-1) được phát hiện vào năm 1989 [3], nó là một trong những cytokine gây viêm, làm trầm trọng thêm các biến chứng của bệnh đái tháo đường và béo phì. Bình thường, trong huyết tương nồng độ Leptin và MCP-1 lưu hành tương quan thuận với nồng độ glucose trong máu và tỷ lệ béo phì.

Nhiều nghiên cứu trên thế giới và khu vực cho thấy leptin với một lượng nhất định sẽ có vai trò rất quan trọng liên quan tới điều chỉnh béo phì, cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ typ 2 [1, 3, 5,8]. Cũng có nhiều nghiên cứu cho thấy MCP-1 có liên quan rất nhiều tới sự phát triển của bệnh béo phì, đái tháo đường, bệnh tim mạch, hủy hoại tế bào beta đảo tụy, bệnh thận cũng như bệnh võng mạc đái tháo đường, và do đó sử dụng các liệu pháp ức chế sản xuất MCP-1 sẽ giảm được bệnh béo phì, bệnh đái tháo đường cùng các biến chứng [2, 4,6,9]. Trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sự biến đổi nồng độ leptin và MCP-1 huyết tương ở người thừa cân béo phì và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Việt Nam. 

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu.                                                                            

Gồm 255 người, có độ tuổi từ 40-70 tuổi, chia thành 4 nhóm:                               

– Nhóm 1 (người bình thường: BT): 57 người bình thường, có BMI <23, nồng độ glucose máu tĩnh mạch lúc đói  < 5,6mmol/L, các xét nghiệm sinh hóa về chức năng gan (SGOT, SGPT), thận (urea, creatinin), các chỉ tiêu về lipid (cholesterol, triglyceride, HDL-C, LDL-C) ở trong giới hạn bình thường. Không mắc các bệnh đái tháo đường, tim mạch, huyết áp, hoàn toàn khỏe mạnh tại thời điểm nghiên cứu.       

– Nhóm 2 (người thừa cân béo phì: TCBP): 68 người thừa cân, béo phì, có chỉ số khối cơ thể BMI (Body Mass Index) ³ 23, nồng độ glucose máu tĩnh mạch lúc đói <5,6 mmol/L.                                                                                                                             

– Nhóm 3 (ĐTĐ týp 2 thừa cân béo phì: ĐTĐ TCBP): 73 bệnh nhân có BMI ³ 23                                                                                              

–  Nhóm 4 (ĐTĐ týp 2 không thừa cân béo phì: ĐTĐ KTCBP): 57 bệnh nhân có chỉ số BMI < 23.  

Các bệnh nhân ở nhóm 3 và nhóm 4 được chẩn đoán đái tháo đường typ 2 theo tiêu chuẩn của WHO; IDF – 2012.

2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu thực hiện tại Bệnh viện Nội tiết Nghệ An, Bộ môn Sinh lý bệnh và Trung tâm nghiên cứu Y Dược học Quân sự Học viện Quân y, thời gian từ tháng 11/2013 – 6/2015.

2.3. Phương pháp nghiên cứu.

– Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang, so sánh có đối chứng.

– Các chỉ số nhân trắc: chiều cao, cân nặng, vòng eo

– Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện, vòng mông. Xác định BMI theo định nghĩa của WHO (1990)[7]. BMI= cân nặng (kg)/ chiều cao²(m²).

– Các chỉ số hóa sinh và nồng độ insulin định lương theo phương pháp điện hóa phát quang.

– Kỹ thuật ELISA định lượng nồng độ leptin, MCP-1,… theo quy trình hướng dẫn của nhà sản xuất.

– Xử lý số liệu: Các số liệu được phân tích bằng thuật toán non-parametric Mann-Whitney U-test, khi bình phương test χ², so sánh 2 số trung bình bằng các phần mềm Stataview và SPSS 16.0. Sự khác biệt thống kê có ý nghĩa khi p < 0,05.

III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Tuổi, giới và các chỉ số nhân trắc của các nhóm nghiên cứu

Bảng 1. Tuổi trung bình và giới của các nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân ĐTĐ TCBP là 57,82±7,98 tuổi và ĐTĐ KTCBP là 58,89±6,99 tuổi, so với nhóm chứng người bình thường là 57,84±6,93 tuổi, không có sự khác biệt (p>0,05); nhưng so sánh nhóm ĐTĐ KTCBP với nhóm chứng người TCBP là 55,99±8,54 tuổi có sự khác biệt (p<0,05)

– Về giới tính, nếu tính riêng trong từng nhóm thì có sự khác biệt, nhưng tính chung toàn bộ (nam/nữ) thì tỷ lệ nữ (53,3%) nhiều hơn nam (46,7%) không có sự khác biệt (p>0,05).

            Bảng 2. Các chỉ số nhân trắc của các nhóm nghiên cứu

Nhận xét:Cân nặng trung bình, chu vi vòng bụng, vòng mông, chỉ số BMI và WHR cao rõ rệt ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thừa cân béo phì và nhóm chứng người thừa cân, béo phì so với nhóm người bình thường và nhóm BN ĐTĐ týp 2 không thừa cân béo phì, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p từ <0,0001 đến <0,05). Riêng chỉ số WHR cả 3 nhóm ĐTĐ TCBP, ĐTĐ KTCBP và nhóm chứng TCBP không có sự khác biệt (p>0,05).

3.2. Đặc điểm một số chỉ số sinh hóa máu lúc đói của các nhóm nghiên cứu

Bảng 3. Nồng độ glucose, insulin máu và chỉ số kháng insulin ở các nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Chỉ số insulin chỉ có sự khác biệt giữa nhóm ĐTĐ TCBP so với 3 nhóm còn lại (p<0,05); Chỉ số HOMA-IR ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tăng cao rõ rệt so với nhóm chứng (p<0,0001). Giữa các phân nhóm trong từng nhóm nghiên cứu, chỉ số HOMA-IR cũng có sự khác biệt (p<0,05); Chỉ số QUICKI ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 giảm rõ rệt so với nhóm chứng (p<0,0001). Giữa các phân nhóm trong từng nhóm nghiên cứu, cũng có sự khác biệt có ý nghĩa với p<0,01; Chỉ số HOMA-β ở  nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 giảm rõ rệt so với phân nhóm chứng béo phì và người bình thường (p<0,0001).

Bảng 4. Chỉ số lipid máu của các nhóm nghiên cứu

Nhận xét:  Nồng độ TG tăng cao ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (p<0,001 đến p<0,05) và ở phân nhóm người TCBP (p<0,05) so với phân nhóm  người bình thường. Ngược lại, nồng độ HDL-C giảm rõ rệt ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ TCBP (p<0,001) và nhóm  ĐTĐ KTCBP (p<0,05) so với người bình thường. Còn nồng độ Cholesterol và LDL-c giữa các phân nhóm nghiên cứu sự thay đổi không có sự khác biệt (p>0,05).

3.3. Nồng độ leptin và MCP-1 huyết tương của các đối tượng nghiên cứu

Bảng 5. Nồng độ Leptin và MCP-1 huyết tương ở các nhóm nghiên cứu

Nhận xét:

– Nồng độ leptin giảm rõ rệt ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thừa cân béo phì và không thừa cân béo phì so với phân nhóm chứng người thừa cân béo phì và người bình thường, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05 đến p<0,001.

– Nồng độ MCP-1 giảm rõ rệt ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 không thừa cân béo phì và có thừa cân béo phì so với phân nhóm chứng người bình thường và người thừa cân béo phì, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05 đến p<0,001.

IV. BÀN LUẬN

Qua nghiên cứu 255 đối tượng chia thành 4 nhóm, bao gồm: 57 người thuộc nhóm khỏe mạnh không thừa cân béo phì (BMI<23); 68 người khỏe mạnh thuộc nhóm có TCBP (BMI≥23); 73 Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thuộc nhóm có TCBP (BMI≥23) và 57 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thuộc nhóm KTCBP (BMI<23), (các tiêu chuẩn tính BMI căn cứ theo tiêu chuẩn của hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á). Tỷ lệ nam/nữ  tham gia nghiên cứu tương đối cân bằng, có 119 nam (46,7%) và 126 nữ (53,3%). Tất cả các đối tượng tham gia nghiên cứu có độ tuổi từ 40 – 70 tuổi, đây là lứa tuổi có nguy cơ cao bị bệnh ĐTĐ (trên 40 tuổi). Theo nhiều nghiên cứu, ở lứa tuổi dưới 40 tỷ lệ ĐTĐ chỉ chiếm dưới 1%, mốc 40 – 45 tuổi khoảng 4,6% và mốc 60 tuổi khoảng 10,1%, tỷ lệ này sẽ tăng lên cao hơn nữa ở lứa tuổi ³ 65. Trong đó, tỷ lệ mắc ĐTĐ cao hơn gặp ở người thừa cân béo phì. Trong nghiên cứu của chúng tôi tại bảng 4 chỉ số lipid máu như: cholesterol, LDL-C thay đổi không có ý nghĩa (p>0,05), còn TG tăng rõ ở nhóm ĐTĐ TCBP (p<0,001), HDL-C giảm dần từ nhóm bình thường, béo phì đến nhóm ĐTĐ typ 2; chỉ số insulin máu ở các nhóm béo phì đều có xu hướng tăng lên so với người bình thường (p<0,05).

Gần đây, nhiều công trình nghiên cứu đều cho thấy rằng khi tăng nồng độ insulin ở người béo phì, tăng chỉ số HOMA-IR, hoặc giảm chỉ số HOMA-β được cho là yếu tố dự đoán cho sự phát triển của bệnh ĐTĐ. Resnick và cs (2003) nghiên cứu 2283 đối tượng, theo dõi 7,6 ± 1,8 năm cho thấy HOMA-IR có mối liên quan chặt chẽ với nguy cơ bị ĐTĐ. Nghiên cứu của Lau CH và CS., (2011) cho thấy chỉ số HOMA-IR tăng cao rõ rệt ở nhóm ĐTĐ và nhóm hội chứng chuyển hóa so với nhóm chứng bình thường. Nghiên cứu của Hoàng Mạnh, Hồ Dũng và cs., (2012) cho thấy không có sự khác biệt về đề kháng insulin hoặc giảm chức năng tế bào beta giữa nhóm ≥60 tuổi so với nhóm <60 tuổi, nhưng tăng đề kháng insulin có liên quan với béo phì, tăng TG, không liên quan tới giảm HDL-C. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tại bảng 3, bảng 4 cho thấy mặc dù các chỉ số lipid máu và chỉ số insulin chỉ biến đổi tăng ở mức độ ít nhưng chỉ số kháng insulin (HOMA-IR) ở nhóm ĐTĐ tăng cao và chí số HOMA-β giảm thấp so với người bình thường (p<0,0001).

Những tiến bộ gần đây trong sinh bệnh học về mô mỡ đã cho một cái nhìn sâu hơn về các cơ chế sinh bệnh học của bệnh béo phì, ĐTĐ typ 2 cùng các biến chứng tim mạch, vữa xơ động mạch kèm theo. Về cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 chủ yếu là do sự đề kháng insulin và khiếm khuyết chức năng tế bào beta tuyến tụy dẫn đến thiếu hụt insulin, làm mất khả năng điều hoà đường máu của cơ thể dần dần dẫn đến ĐTĐ [1-4], tuy nhiên vẫn còn nhiều bàn cãi nhất là vai trò của mô mỡ và các cytokine. Vì vậy, cần làm rõ, hiểu rõ hơn nữa cơ chế sinh bệnh cũng như các bệnh liên quan của bệnh ĐTĐ typ 2 và béo phì, để tìm được biện pháp phòng và điều trị thật hiệu quả [7]. Một trong những yếu tố liên quan đó có thể do biến đổi nồng độ leptin và MCP-1 trong huyết tương người bệnh.

Leptin là một protein có trọng lượng phân tử 16kD, gồm 167 acid amin, được tiết ra từ mô mỡ và lưu thông trong máu với nồng độ cao ở người béo phì và giảm trong ĐTĐ typ 2, thông thường trong ngày nồng độ leptin cao nhất vào nửa đêm về sáng và thấp nhất cuối trưa đến cuối giờ chiều. Nó có các thụ thể được phân bổ chủ yếu ở vùng dưới đồi (điều hòa thể trọng) và 1 số ở ngoại biên như TB nội mạc mạch máu, lympho T…[1, 2, 4, 5, 6, 9]. MCP-1 là mộ protenin gồm 76 acid amine, có trọng lượng phân tử là 13 kiloDaltons (kDa). MCP-1 là một cytokine nhỏ thuộc gia đình chemokine CC được tiết bởi các tế bào bạch cầu, tế bào T nhớ, tế bào tua và gần đây là một số tế bào khác của mô mỡ có vai trò gây tổn thương mô, nhiễm trùng và đáp ứng viêm [3],

Một số nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ leptin giảm, còn MCP-1 khi tăng cao khi giảm thấp ở người béo phì, kháng insulin và ĐTĐ typ 2. Một số nghiên cứu ở Đức, ở Nhật, ở Trung Quốc, ở Ấn độ và ở Malysia trên những đối tượng béo phì và ĐTĐ typ 2 bị bệnh từ 10 đến 20 năm (hầu hết là béo phì theo tiêu chuẩn người Châu Âu, BMI ≥ 30), cho thấy nồng độ leptin và MCP-1 tăng ở nhóm người béo phì, sau một thời gian leptin giảm nồng độ dần ở giai đoạn ĐTĐ typ 2 đã có biến chứng; Còn MCP-1 thì nhiều tác giả thấy tăng ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 kèm theo các biến chứng tim, mạch, thận ĐTĐ, võng mạc ĐTĐ hoặc kháng insulin, viêm..cũng có một số tác giả cho thấy MCP-1 giảm ở các đối tượng bị ĐTĐ giai đoạn muộn, hoặc MCP-1 không liên quan tới các bệnh ĐTĐ,.[1, 3, 6, 8]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tại bảng 5 cho thấy: Nồng độ leptin và MCP-1 đều tăng lên ở nhóm người TCBP không bị ĐTĐ (leptin = 3388,67µg/l và MCP-1=205,32 µg/L), sau đó giảm dần xuống nhóm ĐTĐ TCBP (leptin = 2162,17 µg/l và MCP-1 = 108,62 µg/L), cuối cùng thấp nhất ở nhóm ĐTĐ KTCBP (leptin =1274,53 µg/l và MCP-1=92,13 µg/L). Điều này, phải chăng những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mà chúng tôi nghiên cứu có thời gian bị bệnh còn ngắn (trung bình dưới 10 năm), quá trình viêm, xơ vữa mạch máu chưa xảy ra hoặc xảy ra chưa đáng kể nên tỷ lệ MCP-1 giảm dần ở các đối tượng thuộc các nhóm ĐTĐ có hoặc không có TCBP. Mặt khác, hầu hết các đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là đối tượng thừa cân, béo phì có chỉ số khối cơ thể thấp (đa số có BMI từ 23 – 26) nên MCP-1 giảm dần thấp nhất ở bệnh nhân ĐTĐ KTCBP.

V. KẾT LUẬN

Về đặc điểm lâm sàng: Cân nặng trung bình, vòng bụng, vòng mông, chỉ số BMI và WHR cao rõ rệt ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 TCBP và người thừa cân béo phì so với nhóm người khỏe mạnh và BN ĐTĐ týp 2 không thừa cân béo phì (p<0,0001-<0,05).

Về đặc điểm cận lâm sàng: Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, các chỉ số HOMA-IR tăng rõ (p<0,05), QUICKI và HOMA-β giảm rõ rệt (p<0,0001) so với các nhóm chứng; Về các thành phần lipid máu, ở các nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 2 chỉ số TG tăng cao, HDL-C giảm thấp so với nhóm không bị ĐTĐ (p<0,001-0,05);

Nồng độ cả leptin và MCP-1 giảm thấp rõ rệt ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có hoặc không thừa cân, béo phì so với người thừa cân, béo phì và người khỏe mạnh (p<0,001-0,05). Thay đổi nồng độ các adipokine này có liên quan với kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có hoặc không có béo phì.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Trần Hữu Dàng (2006). “Leptin và các chất tiết ra từ mô mỡ, nguồn gốc bệnh tật do béo phì”, Tạp chí Y học thực hành, Tập (548), tr 338-346.
2. Alex M DePaoli (2014). 20 YARS OF LEPTIN. Leptin in common Obesty and associated disorders of metabolism. Joumal of Endocrinology 223,T71-T81.
3. Panee J (2013), Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1) in Obesity and Diabetes, 2012 Oct; 60(1): 1–12.
4. Sami M. Khan,  Ole-Petter R. Hamnvik,  Mary Brinkoetter,  and Christos S. Mantzoros. Leptin as a Modulator of Neuroendocrine Function in Humans. 2012; 53: 671-679
5. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425–432.
6. Yannakoulia M, Yiannakouris N, Blüher S, Matalas AL, Klimis-Zacas D, Mantzoros CS. Body fat mass and macronutrient intake in relation to circulating soluble leptin receptor, free leptin index, adiponectin, and resistin concentrations in healthy humans. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1730–1736.
7. World  Health  Organization: Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. Report of a WHO Consultation on Obesity. Geneva, WHO, 2000, 2002.
8. Lee YH, Lee SH, Jung ES, Kim JS, Shim CY, Ko YG, et al. Visceral adiposity and the severity of coronary artery disease in middle-aged subjects with normal waist circumference and its relation with lipocalin-2 and MCP-1. Atherosclerosis.2010;213:592–7.
9. Dardeno TA, Chou SH, Moon HS, Chamberland JP, Fiorenza CG, Mantzoros CS. Leptin in human physiology and therapeutics. Front Neuroendocrinol 2010;31:377–393.