Điều chỉnh glucose máu sau ăn – Dữ liệu và mối liên quan mới

ĐIỀU CHỈNH GLUCOSE MÁU SAU ĂN

 DỮ LIỆU VÀ MỐI LIÊN QUAN MỚI

Leiter LA¹, Ceriello A, Davidson JA, Hanefeld M, Monnier L, Owens DR, Tajima N,

Tuomilehto J.International Prandial Glucose Regulation Study Group

Trích từ: Clinical Therapeutics. 2005; 27 Suppl B:S42-56.

Dịch thuật: ThS.BS.Ngô Minh Đạo,

Hiệu đính: GS.TS.Nguyễn Hải Thủy

ABSTRACT

Postprandial glucose regulation: new data and new implications

BACKGROUND: Type 2 diabetes is characterized by a gradual decline in insulin secretion in response to nutrient loads; hence, it is primarily a disorder of postprandial glucose (PPG) regulation. However, physicians continue to rely on fasting plasma glucose (FPG) and glycosylated hemoglobin (HbA1c) to guide management.OBJECTIVES: The objectives of this article are to review current data on postprandial hyperglycemia and to assess whether, and how, management of type 2 diabetes should change to reflect new clinical findings.METHODS: Articles were selected from MEDLINE searches (key words: postprandial glucose, postprandial hyperglycemia, and cardiovascular disease) and from our personal reference files, with emphasis on the contribution of postprandial hyperglycemia to overall glycemic load or cardiovascular (CV) risk.RESULTS: About 33% of people diagnosed as having type 2 diabetes based on postprandial hyperglycemia have normal FPG. PPG contributes > or =70% to the total glycemic load in patients who are fairly well controlled (HbA1c <7.3%). Furthermore, there is a linear relationship between the risk of CV death and the 2-hour oral glucose tolerance test (OGTT). Increased mortality is evident at OGTT levels of approximately 90 mg/dL (5 mmol/L), which is well below current definitions of type 2 diabetes. Biphasic insulin aspart was shown to be more effective at reducing HbA1c below currently recommended levels than basal insulin glargine (66% vs 40%; P < 0.001), and it reduced endothelial dysfunction more effectively than regular insulin (P < 0.01). Repaglinide achieved regression of carotid atherosclerosis (intima-media thickness) in 52% of patients versus 18% for glyburide (P < 0.01) over 1 year, although levels of HbA1c and CV risk factors were similar for both treatment groups. Finally, acarbose reduced the relative risk of CV events by 49% over 3.3 years versus placebo in patients with impaired glucose tolerance (2.2% vs 4.7%; P = 0.03) and by 35% over > or =1 year in patients with type 2 diabetes (9.4% vs 6.1%; P = 0.006).CONCLUSIONS: All components of the glucose triad (ie, FPG, HbA1c, and PPG) should be considered in the management of type 2 diabetes. Therapy targeted at PPG has been shown to improve glucose control and to reduce the progression of atherosclerosis and CV events; therefore, physicians should consider monitoring and targeting PPG, as well as HbA1c and FPG, in patients with type 2diabetes.

Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Hải Thủy

Ngày nhận bài: 7.6.2016

Ngày phản biện khoa học: 23.6.2016

Ngày duyệt bài: 1.7.2016

GIỚI THIỆU

Những bằng chứng hiện nay đang cho thấy vai trò của sự kiểm soát glucose máu sau ăn ngày càng ưu thế trong quản lý bệnh ĐTĐT2.  Đặc điểm của ĐTĐT2 là rối loạn chuyển hóa glucose sau ăn; do đó tiếp cận nhằm đạt mục tiêu glucose sau ăn bên cạnh glucose đói và HbA1c rất phù hợp và cho thấy cải thiện tốt trên lâm sàng. Các nghiên cứu đều ghi nhận tăng glucose sau ăn chiếm ≥ 70% rối loạn glucose máu chung ở bệnh nhân kiểm soát glucose khá tốt (HbA1c < 7,3%). Liệu pháp kiểm soát glucose ăn sau (insulin analogues tác dụng nhanh, đạt nồng độ tối đa nhanh gấp 2 lần so với insulin người) giúp giảm HbA1c hiệu quả tương đương hoặc tốt hơn so với liệu pháp kiểm soát glucose lúc đói (insulin nền tác dụng kéo dài). Một nghiên cứu dài 28 tuần trên 233 bệnh nhân ĐTĐT2, nồng độ HbA1c ở nhóm bệnh nhân sử dụng insulin 2 pha aspart 30 ( BIAsp 30) 2 mũi / ngày thấp hơn so với nhóm dùng insulin nền glargine ban đêm. (6,9% vs 7,4%, p < 0,01).

Nghiên cứu cũng ghi nhận insulin analogues tác dụng nhanh giúp giảm các stress oxy hóa trên hệ động mạch [6], cải thiện rối loạn chức năng nội mạc [7] và giảm nồng độ các α-dicarbonyls [8]. Liệu pháp giảm glucose sau ăn còn thậm chí đảo ngược tiến trình xơ vữa động mạch [9,10], qua đó giảm tỉ lệ tai biến tim mạch [11,12]. Nguy cơ tim mạch của tăng glucose sau ăn (nhồi máu cơ tim, tai biến mạch não, tử vong tim mạch) khởi đầu ở nồng độ glucose máu thấp hơn nhiều (90 mg/dL [5mmol/l]) [13] so với mức glucose gây ra các biến chứng vi mạch, như vi mạch võng mạc (200mg/dL [11,1mmol/l]) [14,15] mà những guidelines hiện nay đang chủ yếu dựa vào để đưa ra các khuyến cáo. Thầy thuốc do vậy cần cân nhắc mục tiêu glucose máu sau ăn trong quản lý ĐTĐT2 bên cạnh HbA1c và glucose máu đói để từ đó có cách tiếp cận điều trị phù hợp.

Mục tiêu của tổng quan này nhằm xem xét lại những dữ liệu mới nhất về tăng glucose máu sau ăn và điều trị ĐTĐ2 cần thay đổi cách tiếp cận như thế nào dựa trên bằng chứng mới.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Các bài báo được lựa chọn từ sự tìm kiếm MEDLINE và từ những tài liệu tham khảo của nhóm nghiên cứu. Đặc biệt chú ý đến các nghiên cứu công bố sau khuyến cáo của ADA 2001 trong đó có đề cập đến sự đóng góp của tăng glucose sau ăn vào tăng glucose máu chung và nguy cơ tim mạch. Ngoài ra còn bao gồm những thiết kế nghiên cứu lớn trước khi các đồng thuận đưa ra (FRAMINGHAM, UKPDS, DECODE).

KẾT QUẢ

Nghiên cứu Framingham là một trong những nghiên cứu đầu tiên cho thấy ĐTĐ làm gia tăng nguy cơ tim mạch 2,3 lần sau khi hiệu chỉnh với các yếu tố liên quan [19].  Nhiều nghiên cứu khác đều có kết quả tương đồng, khẳng định mối tương quan giữa tăng glucose máu (tăng HbA1c) và tỉ lệ tử vong.

Kusisto và cộng sự [20] nghiên cứu trên 229 bệnh nhân ĐTĐT2 tại Phần Lan  tuổi từ 65- 74 ghi nhận khi HbA1c > 7,9% , nguy cơ bệnh mạch vành gia tăng gấp 3 lần trong thời gian 3,5 năm so với nhóm có HbA1c < 6,0%, tỉ lệ bệnh mạch vành mới mắc cũng tăng từ 8% lên 22% ( p < 0,05). Phân tích dịch tễ học từ UKPDS [21] cho thấy HbA1c là yếu tố dự báo có ý nghĩa cho bệnh tim thiếu máu và các biến chứng khác của ĐTĐ, cứ tăng 1% giá trị HbA1c sẽ làm gia tăng 14% nguy cơ nhồi máu cơ tim (p < 0,001). Điều này có nghĩa rằng trong nghiên cứu UKPDS [22], nhóm điều trị cho dù được kiểm soát glucose tăng cường vẫn chưa giảm được nguy cơ nhồi máu cơ tim một cách có ý nghĩa (p < 0,05).

Tăng glucose sau ăn và HbA1c

Với những bằng chứng cho thấy tầm quan trọng của kiểm soát glucose máu tối ưu, mục tiêu trong điều trị ĐTĐ nhằm giảm các biến chứng mạn tính luôn được đề cập trong guidelines của nhiều quốc gia và quốc tế[16, 23-25]. Cho đến giữa những năm 90, số liệu cho thấy glucose máu đói vẫn là mục tiêu “hàng ngày” trong điều trị ĐTĐ. Tuy vậy, với những phương tiện điều trị hiện nay giúp cải thiện mục tiêu glucose sau ăn, đang ngày càng có nhiều sự quan tâm nghiên cứu về sự đóng góp tương đối của glucose đói và glucose sau ăn vào kiểm soát glucose máu chung. Câu hỏi về việc liệu kiểm soát glucose sau ăn đạt mục tiêu có góp phần quan trọng cải thiện HbA1c hay không được giải đáp một phần khi nghiên cứu của Monnier và cộng sự công bố vào năm 2003 [1].

290 bệnh nhân ĐTĐT2 điều trị ngoại trú được cung cấp những bữa ăn chuẩn sau khi nhịn đói 8 giờ. Kết quả nhận thấy rằng sự đóng góp của glucose sau ăn còn thay đổi tùy thuộc mức độ kiểm soát glucose máu. Ở bệnh nhân kiểm soát glucose máu kém (HbA1c > 10,2%), glucose máu sau ăn chỉ chiếm 30% diện tích dưới đường cong nồng độ-24 giờ (24 hour Area Under the concentration) trong khi bệnh nhân kiểm soát glucose máu tốt hơn (HbA1c < 7,3%), glucose sau ăn chiếm ≥ 70%. Giữa những mức kiểm soát glucose khác nhau (HbA1c 7,3% – 10,2%), đóng góp của glucose máu sau ăn và glucose máu đói có sự dao động tăng giảm tương đương. Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng glucose sau ăn có thể hỗ trợ hướng dẫn điều trị lâm sàng và giúp chọn lựa liệu pháp với mục tiêu glucose máu đói hay glucose sau ăn phù hợp tùy theo mức độ kiểm soát glucose máu.

Một nghiên cứu khác do El-Kebbi và cộng sự tiến hành trên 1827 bệnh nhân ĐTĐT2 đến khám tại trung tâm ĐTĐ Grady, Atlanta, Georgia từ 1991- 1998 nhận định rằng glucose máu sau ăn bất kỳ phản ánh kiểm soát glucose máu chung. Trái ngược với điều kiện lý tưởng trong nghiên cứu của Monnier khi mà bệnh nhân được yêu cầu các bữa ăn chuẩn đúng thời điểm thì trong thiết kế này, HbA1c có liên quan với glucose máu bất kỳ từ 1 đến 4 giờ sau ăn. Kêt quả cho thấy glucose sau ăn bất kỳ có tương quan chặt chẽ với HbA1c (r = 0,63; p < 0,001). Giá trị điểm cắt tại 150mg/dL (8mmol/l) có ý nghĩa dự báo (phân tích ROC) 80% ở đối tượng kiểm soát kém (HbA1c > 7%) và giá trị này cao nhất ở bệnh nhân đang điều trị insulin.

Tóm lại, kết quả của 2 nghiên cứu trên đều nhận thấy rằng theo dõi glucose sau ăn giúp hướng dẫn điều trị ở bệnh nhân ĐTĐT2. Thiết thực hơn, El- kebby và cộng sự cho rằng kiểm tra glucose bất kỳ sau ăn có thể tiến hành một cách nhanh chóng, dễ dàng và có ý nghĩa khi HbA1c không sẵn có tại một số cơ sở y tế.

 Điều hòa glucose sau ăn và kiểm soát glucose máu

Với sự đóng góp quan trọng của glucose sau ăn vào tải glucose chung, những bằng chứng ngày càng nhiều gợi ý rằng ở một số bệnh nhân, liệu pháp tập trung vào glucose sau ăn giúp đạt mục tiêu điều trị hiệu quả hơn [4,5]. Đặc biệt nhấn mạnh đến vai trò của insulin analogues tác dụng nhanh, thời gian đạt đỉnh nồng độ ngắn hơn (40-50 phút) và sinh lý hơn so với insulin người truyền thống. Bên cạnh đó là thuốc uống nhóm meglitinides và ức chế α glucosidase.

Một nghiên cứu gần đây của Raskin và cộng sự cho thấy BIAsp30 dùng 2 lần/ ngày có hiệu quả giảm HbA1c tốt hơn so với glargine ban đêm (insulin analogue nền tác dụng kéo dài). Thiết kế nghiên cứu mở thực hiện trên 233 bệnh nhân ĐTĐT2 kiểm soát chưa tốt với metformin đơn độc hay phối hợp thuốc uống. Bệnh nhân được ngẫu nhiên sử dụng 10 -12 đơn vị insulin glargine 1 lần buổi tối hoặc 5-6 đơn vị BIAsp30 2 lần/ ngày trước bữa sáng và tối. Ở cả 2 nhóm, liều insulin được điều chỉnh dựa theo mục tiêu điều trị. Sau 28 tuần, HbA1c ở nhóm BIAsp 30 thấp hơn (6,9% vs 7,4%; p < 0,01).  Ngoài ra, cũng có nhiều bệnh nhân dùng liệu pháp BIAsp30 đạt mục tiêu của ADA hơn với HbA1c < 7,0% (66^ vs 40%; p < 0,001) và mục tiêu < 6,5% của ACE (42% bs 28%, P < 0,05). Glucose máu đói giảm tương đương ở hai nhóm cho thấy kiểm soát glucose máu chung đạt được chủ yếu nhờ giảm glucose sau ăn. Hạ đường huyết mức độ nhẹ (glucose < 56 mg/dL [< 3,1 mmol/l] không có triệu chứng thần kinh và cần trợ giúp) tuy vậy cũng xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm BIAsp 30 so với nhóm glargine ( 3,4 vs 0,7 cơn hạ đường huyết/ bệnh nhân/ năm; P < 0,05). Chỉ một trường hợp hạ đường huyết nặng (có triệu chứng thần kinh và cần trợ giúp) được báo cáo ở nhóm bệnh nhân sử dụng glargine.

Các kết quả tương tự cũng ghi nhận ở một nghiên cứu so sánh giữa BIAsp30 và insulin NPH [5]. Trong thử nghiệm mù đôi, đa trung tâm trong thời gian 16 tuần trên 403 bệnh nhân ĐTĐT2 chưa kiểm soát tốt bằng thuốc uống và/ hoặc insulin NPH, bệnh nhân được chia làm hai nhóm ngẫu nhiên. Nhóm sử dụng BIAsp30 ( n = 201) và insulin NPH (n = 202) ngay trước bữa ăn sáng và ăn tối. Ở nhóm bệnh nhân chuyển từ liệu pháp NPH đơn trị liệu 1 lần/ ngày hoặc 2 lần/ ngày sang BIAsp 30 2 lần/ ngày( n= 66), BIAsp 30 hiệu quả hơn trong giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê (0,78% vs 0,58%; P = 0,03).

Nghiên cứu này cho thấy việc tăng cường điều trị với insulin analogue hỗn hợp có hiệu quả hơn so với tăng liều thứ hai insulin NPH, một bước thực hành lâm sàng rất thường được áp dụng ở bệnh nhân kiểm soát kém với NPH liều duy nhất.

Glucose máu sau ăn và nguy cơ
tim mạch

Tăng glucose sau ăn không chỉ góp phần quan trọng vào tăng glucose máu chung mà còn là một yếu tố nguy cơ tim mạch đơn độc theo những kết quả nghiên cứu gần đây.

Những gợi ý đầu tiên về mối liên quan giữa bệnh tim mạch và tăng glucose sau ăn đến từ nghiên cứu dịch tễ học Framingham Offspring [26], DECODE [13,27] và Funagata Diabetes [28]. Dữ liệu từ Framingham offspring trên 3370 đối tượng cho thấy cứ mỗi 40mg/dl (2,1 mmol/l) nồng độ glucose cao hơn mức căn bản làm tăng nguy cơ bệnh mạch vành, tai biến mạch não và bệnh động mạch ngoại biên 12% – 42% [26].  Phân tích DECODE từ 25.364 đối tượng, tỉ lệ tử vong (hazard ratio) ở nhóm chưa được chẩn đoán ĐTĐ với glucose đói bình thường nhưng glucose 2 giờ sau ăn tăng sẽ cao hơn có ý nghĩa so với đối tượng dung nạp glucose bình thường (P < 0,001) [27]. Kết quả từ nghiên cứu Funagata Diabetes trên cộng đồng 2651 người Nhật Bản cũng tương tự DECODE. Trong thời gian 7 năm, rối loạn dung nạp glucose làm tăng nguy cơ tử vong tim mạch gấp đôi so với nhóm có dung nạp glucose bình thường, từ 0,17% lên 0,52% (OR= 2,303; P = 0,046), trong khi tăng glucose lúc đói không ảnh hưởng đến tử vong tim mạch ( P = 0,908).

Một trong những điểm nổi bật của nghiên cứu DECODE/ DECODA ( dịch tễ ĐTĐ: phân tích tiêu chuẩn c hẩn đoán trên cộng đồng Châu Á) [27,29] có đến 33% bệnh nhân chẩn đoán ĐTĐ dựa vào tăng glucose sau ăn và hơn 25% bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose có glucose đói bình thường. Vậy, rõ ràng nếu chỉ đánh giá glucose đói sẽ không đủ tin cậy trong việc nhận định nguy cơ tim mạch là do rối loạn dung nạp glucose hay do ĐTĐ. Nhận định tương tự cũng được đưa ra bởi Woerle và đồng nghiệp [30].

khi thu thập dữ liệu một cách hệ thống từ các trung tâm nội tiết với glucose 2 giờ sau ăn và HbA1c từ 1986 đến 2002. 82% trong số 132 bệnh nhân có rối loạn dung nạp glucose sau nghiệm pháp nhưng glucose đói bình thường.

Cơ chế sinh lý bệnh

Nhiều cơ chế sinh lý bệnh khác nhau được đưa ra giải thích cho mối liên quan giữa tăng glucose sau ăn và bệnh tim mạch. Tương tự tăng huyết áp cũng sẽ bao gồm cơ chế cấp
và mạn.

Như đã bàn luận, tăng glucose sau ăn mạn tính góp phần chủ yếu vào tăng tải glucose toàn phần nhất là khi kiểm soát glucose tốt dần lên [1]. Nhiều cơ chế lý giải tính gây ngộ độc cấp của tăng glucose sau ăn lên hệ mô mạch máu do stress oxy hóa, gián tiếp hay trực tiếp hoạt hóa các chất trung gian
gây viêm.

Các bằng chứng hiện nay cho rằng stress oxy hóa là trung tâm của bệnh sinh ĐTĐT2 và bệnh tim mạch [31,32]. Trong quá trình hấp thụ dinh dưỡng, sự gia tăng hoạt động của chu trình acid citric sản sinh quá mức các nicotinamide adenine dinucleotide trong ty lạp thể và các chất tạo ra do phản ứng oxy [33]. Các tế bào phụ thuộc vào chất vận chuyển glucose điều hòa bởi insulin sẽ tự bảo vệ bằng cách tạo ra đề kháng insulin; các tế bào nội mô tuy vậy lại không có khả năng tự bảo vệ do sự thu nhận glucose tại đây xảy ra theo cơ chế khuếch tán thuận lợi [34]. Các tế bào nội mô trở nên quá tải khi không thể điều hòa dòng năng lượng đi vào và trở nên đặc biệt dễ tổn thương với các stress oxy hóa [34]. Stress oxy hóa góp phần vào rối loạn nội mô, một biểu hiện sớm của xơ vữa mạch máu, và chúng ta đã biết các rối loạn nội mô do stress oxy hóa sẽ làm gia tăng nguy cơ tim mạch [35,36]. Trong một nghiên cứu tiến cứu, đơn trung tâm trên 281 bệnh nhân đánh giá bệnh mạch vành và theo dõi trung bình 4,5 năm, tình trạng dãn mạch liên quan acetylcholine do hiệu ứng vitamin C làm tăng nguy cơ tương đối (RR) của tai biến tim mạch lên 17% (P= 0,001) [36]. Các dữ kiện tiền lâm sàng và lâm sàng đều cho thấy tăng glucose máu cấp gây ra rối loạn nội mô [37-39] và hiện tượng này xảy ra do các stress oxy hóa [40-42]. Ví dụ, dữ liệu in vivo từ mô hình tưới máu cơ tim ở chuột nhận thấy áp lực tưới máu mạch vành gia tăng đánh kể sau tăng glucose máu cấp ( P< 0,001 vs nhóm chứng) hiện tượng này có thể được ngăn ngừa bởi chất chống oxy hóa glutathione [42].

Trên lâm sàng, Ceriello và cộng sư [43] nhận thấy chế độ ăn giàu carbohydrate, làm tăng glucose máu cao hơn so với chế độ ăn ít carbohydrate (306mg/dL [17mmol/l] vs 234mg/dL [13mmol/l] sau 120 phút; P < 0,001) làm giảm có ý nghĩa khả năng chống oxy hóa ở 10 bệnh nhân ĐTĐT2. Cũng trong nghiên cứu này, mặc dù nồng độ các gốc chống oxy hóa đều giảm ở cả 2 bữa ăn, tuy nhiên có ý nghĩa hơn ở nhóm dùng bữa ăn giàu carbohydrate ( P = 0,001).  Vậy, stress oxy hóa dẫn đến các rối loạn nội mô là cách giải thích phù hợp với mối quan hệ quan sát được giữa tăng glucose máu sau ăn và bệnh tim mạch [31].

Các đáp ứng tiền viêm được kích hoạt bởi tăng glucose sau ăn và stress oxy hóa rất thay đổi. Sự hiện diện của các chất sau phản ứng oxy làm gia tăng sản xuất các sản phẩm glycate hóa bậc cao (AGEs). Các chất trung gian gây viêm này làm tăng nồng độ CRP và TNF-α, từ đó gây ra các biến chứng mạch máu trong bệnh ĐTĐ [44,45]. Một nghiên cứu trên 48 bệnh nhân ĐTĐ1, nồng độ AGE định lượng bằng phương pháp ELISA cao hơn ở bệnh nhân albumin niệu vi thể và albumin niệu đại thể so với nhóm chức năng thận bình thường (P < 0,001). Nồng độ các AGE cũng cao hơn ở bệnh nhân có bệnh võng mạc tăng sinh so với các thể bệnh võng mạc nhẹ hơn (P < 0,004) [44]. Sự xuất hiện các chất phản ứng oxy cũng hoạt hóa các con đường điều hòa bởi yếu tố dịch mã nhân (NF κβ) đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh các biến chứng muộn ĐTĐ [46].  Sự hoạt hóa NF-κβ được ghi nhận trong tăng glucose máu cấp theo một nghiên cứu đơn trung tâm ở 23 tình nguyện viên không mắc ĐTĐ [47].

Tăng glucose máu cấp còn làm gia tăng sản xuất các α- di carbonyl phản ứng như 3- deoxyglycosine (3-DG) và methylglyoxal (MG) [8]. Một nghiên cứu chéo trong thời gian 4 tháng trên 21 bệnh nhân ĐTĐT1 nhận thấy glucose máu tương quan với glucose sau ăn (r= 0,55; P < 0,001) không tương quan với HbA1c (r = 0,01; P = 0,95) [8]. Một nghiên cứu lâm sàng đơn trung tâm khác trên 150 bệnh nhân ĐTĐ và 21 nhóm chứng cho thấy hoạt động của glyoxalase I cao hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân ĐTĐ (P< 0,001 so với nhóm chứng) và tăng cao hơn ở bệnh nhân đã có biến chứng  ( P < 0,05) [48].

Tăng glucose máu sau ăn và các chất chỉ điểm xơ vữa

Những cơ chế giải thích mối liên quan giữa tăng glucose sau ăn và biến chứng mạch máu thông qua các dữ kiện lâm sàng tập trung chủ yếu vào các chỉ điểm sinh xơ vữa.

Những phân tích đầu tiên trong nghiên cứu các yếu tố nguy cơ của rối loạn dung nạp glucose và xơ vữa mạch máu [49] chỉ ra rằng bề dày lớp trung nội mạc ở 582 người nguy cơ ĐTĐT2 có sự tương quan chặt chẽ với glucose 2 giờ sau ăn so với với HbA1c hay glucose máu đói ( sau khi hiệu chỉnh theo tuổi và giới, hệ số tương quan lần lượt là 0,211, 0,123 và 0,10).  Kết quả nghiên cứu được xem là không mong muốn vào thời điểm đó đã tìm thấy sự tương đồng với một số nghiên cứu khác sau này. Sasso và cộng sự nhận thấy trên hình ảnh chụp mạch vành ở 234 bệnh nhân có bệnh mạch vành và dung nạp glucose bình thường, số lượng các động mạch hẹp liên quan một cách độc lập với glucose sau ăn (r2 = 0,445; P < 0,001) chứ không phải glucose máu đói. Cũng trong nghiên cứu này thì HbA1c tương quan có ý nghĩa với mức độ xơ vữa mạch máu (r2 = 0,63; P < 0,001) [50] kết quả này phản ánh rằng sự góp phần của tăng glucose sau ăn vào HbA1c là chủ yếu ở những bệnh nhận kiểm soát glucose máu tương đối tốt (HbA1c < 7,3%) [1]. Tương tự, Nakamura và các đồng nghiệp so sánh giữa 2 nhóm bệnh nhân đều đã đặt stent mạch vành tại bệnh viện Seiyu Memorial Hospital, Nhật Bản. Một nhóm dung nạp glucose bình thường (n= 24) và một nhóm rối loạn dung nạp glucose (n= 16) nhận thấy nhóm bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose khi theo dõi có mức độ hẹp trầm trọng hơn (48,8% vs 30,6%; P = 0,01). Quan trọng hơn, tất cả những bệnh nhân này đều có glucose đói bình thường [51].

Cuối cùng, tăng glucose sau ăn chứ không phải glucose máu đói liên quan có ý nghĩa đến độ cứng động mạch ở 159 bệnh nhân nam giới có rối loạn dung nạp glucose hoặc ĐTĐ sử dụng phân tách stepwise trong hồi quy đa biến ở một nghiên cứu tại Nhật Bản công bố năm 2004 (β= 0,005; P < 0,05) [52].

Các kết quả nghiên cứu trên cùng với các dữ liệu về dịch tễ và sinh lý bệnh đều ủng hộ giả thuyết rằng tăng glucose máu cấp tính gây ra tác động trực tiếp lên nguy cơ xơ xữa thông qua sự rối loạn dung nạp glucose, và bản thân glucose máu đói là một chỉ điểm ít có ý nghĩa cho nguy cơ tim mạch.

Glucose máu sau ăn: các nghiên cứu
can thiệp

Nghiên cứu đầu tiên cho thấy lợi ích lâm sàng của đạt mục tiêu glucose máu sau ăn quan sát được tại trung tâm sản khoa chứ không phải các trung tâm tim mạch, tuy nhiên kết quả rất đáng để lưu ý. Một báo cáo vào năm 1995, do Veciana và cộng sự [53] nhận thấy phụ nữ đái tháo đường thai kỳ khi sử dụng liệu pháp insulin với mục tiêu hạ glucose sau ăn cho kết quả và tiên lượng tốt hơn so với nhóm áp dụng glucose máu đói làm mục tiêu điều trị. 66 thai phụ trong nghiên cứu được ngẫu nhiên phân theo dõi glucose sau ăn (1 giờ sau bữa ăn) hoặc glucose máu đói với mục tiêu glucose sau ăn < 140 mg/dL (< 7,8mmol/l) hoặc glucose máu đói 60 – 105mg/dL (3,3 – 5,9 mmol/l).

Kết quả nhóm điều trị với mục tiêu hạ glucose sau ăn có mức HbA1c tốt hơn (3,0% vs 0,6%; P < 0,001), con trọng lượng thấp hơn ( 3469 vs 3848 g; P = 0,01), giảm tỉ lệ hạ đường huyết sơ sinh ( 3% vs 21%; P = 0,05) và chứng khổng lồ ( 12% vs 42%; P =0,01), tỉ lệ thủ thuật Cesar do mất cân xứng đầu chậu cũng thấp đáng kể (12% vs 36%; P = 0,04).

Trên bệnh nhân ĐTĐT2, những bằng chứng ngày càng cho thấy tổn thương mạch máu cấp do tăng glucose sau ăn có thể được cải thiện nếu chú tâm hơn vào kiểm soát glucose sau ăn với các loại insulin analogue tác dụng nhanh. Ceriello và đồng nghiệp nhận thấy insulin analogue tác dụng nhanh, insulin aspart làm giảm các stress oxy hóa do tăng glucose sau ăn hiệu quả hơn so với insulin thường ( regular insulin).

Nghiên cứu tiến hành trên 23 bệnh nhân ĐTĐT2 và nhóm chứng gồm 15 người khỏe mạnh. Nhóm bệnh nhân ĐTĐT2 được áp dụng bữa ăn chuẩn sau dùng insulin thường ( 0,15 đơn vị/ kg). Với nhóm chứng, bữa ăn chuẩn áp dụng sau dùng insulin aspart ( 0,15 đơn vị/ kg).  Các stress oxy hóa động mạch được đánh giá bằng định lượng nitrotyrosine lúc bắt đầu bữa ăn và 1,2,4,6 giờ sau đó. Nghiên cứu thấy rằng nồng độ nitrotyrosine cao hơn có ý nghĩa trên bệnh nhân ĐTĐ so với nhóm chứng (P < 0,001) và càng tăng cao hơn sau ăn. Insulin aspart có hiệu quả hơn insulin thường trong việc giảm glucose sau ăn (P < 0,04) và nồng độ nitrotyrosine sau bữa ăn (P < 0,03). Nồng độ Triglyceride sau ăn không thay đổi ở cả hai nhóm, điều này cho thấy sự biến mất các stress oxy hóa không phải do giảm triglyceride-một yếu tố nguy cơ tim mạch đã biết.

Trong một nghiên cứu theo dõi với thiết kế tương tự công bố 2 năm sau đó [7], insulin aspart còn cải thiện có ý nghĩa chức năng nội mô so với insulin thường, càng khẳng định stress oxy hóa là nguyên nhân của rối loạn nội mô. 23 bệnh nhân ĐTĐ và 10 đối tượng nhóm chứng được áp dụng các bữa ăn chuẩn; trong nghiên cứu này nhóm chứng được sử dụng insulin thường và nhóm bệnh sử dụng insulin aspart. Sự thay đổi khẩu kính động mạch cánh tay (FMD) được đo nhiều lần sau bữa ăn. Ở nhóm chứng, các bữa ăn không ảnh hưởng đến giá trị FMD, trong khi nhóm bệnh có sự giảm đáng kể (P < 0,001). Insulin aspart giúp cải thiện có ý nghĩa chức năng động mạch so với insulin thường (P < 0,01).

Cũng như nghiên cứu trước, nồng độ triglyceride tương tự ở hai nhóm nghiên cứu. Vậy, thông qua giảm glucose sau ăn, insulin aspart cho thấy lợi ích trên cải thiện chức năng nội mô mạch máu.

Beisswenger và cộng sự thử nghiệm giả thuyết rằng giảm nồng độ glucose sau ăn giúp giảm sự hình thành các α-dicarbonyl phản ứng sau bữa ăn chuẩn hay không ở bệnh nhân ĐTĐ. Nghiên cứu chéo mù đôi trên 21 bệnh nhân ĐTĐ1 điều trị với insulin lispro, nhận thấy mối tương quan chặt giữa tăng glucose sau ăn và tăng nồng độ α-dicarbonyl 3-DG và MG (r= 0,55, P < 0,001). Nồng độ các chất này không tương quan với HbA1c (r= 0,01; P = 0,95) cho thấy sự hình thành các α-dicarbonyl  là hậu quả trực tiếp của tăng glucose máu cấp, chứ không phải tăng glucose mạn tính.

Kết quả một nghiên cứu ngẫu nhiên , mù đôi, có đối chứng từ Đại Học Heidelberg nhận thấy cải thiện glucose máu sau ăn với acarbose làm giảm sự hoạt hóa NF-κβ sau 8 tuần điều trị ở 20 bệnh nhân ĐTĐT2 (P = 0,045) [54]. Các tác giả nhận xét rằng “điểm quan trọng nhất trong nghiên cứu này là chúng tôi nhận thấy “bất cứ chế độ ăn nào đều hoạt hóa các đáp ứng tiền viêm trên nền viêm sẵn có ở bệnh nhân ĐTĐ2” NF-κβ góp phần gián tiếp tạo ra một nhóm chất trung gian sinh xơ vữa gồm các cytokine, phân tử kết dính, yếu tố đông máu, endothelin-1 và receptor của AGEs.

Nhiều nghiên cứu cho rằng kiểm soát tốt glucose máu sau ăn giúp cải thiện “môi trường mạch máu”: stress oxy hóa, yếu tố viêm, chức năng nội mô. Esposito và cộng sự [9]nhận thấy kiểm soát glucose sau ăn làm giảm sự tiến triển xơ vữa mạch máu có ý nghĩa. Nghiên cứu ngẫu nhiên, đơn trung tâm này đánh giá IMT động mạch cảnh trên 175 bệnh nhân ĐTĐ2 sau 1 năm điều trị repaglinide (n = 88) hoặc glyburide (n = 87).  Trong quá trình theo dõi, repaglinide làm giảm đáng kể IMT động mạch cảnh so với glyburide (P =0,02) IMT động mạch cảnh giảm ở 52% nhóm điều trị repaglinide so với 18% nhóm glyburide (P< 0,01). Đáng lưu ý, kết quả này có sự tương quan với giảm glucose sau ăn trong khi HbA1c tương đồng ở hai nhóm điều trị. Repaglinide giảm glucose sau ăn hiệu quả hơn so với glyburide (P< 0,01). Ngoài ra, những bệnh nhân giảm glucose sau ăn càng nhiều thì IMT động mạch cảnh giảm càng nhiều (r- 0,21, P= 0,01). Các yếu tố tim mạch cổ điển như BMI, lipid, huyết áp không khác biệt giữa hai nhóm.

Esposito và đồng nghiệp nhận thấy repaglinide giảm đáng kể nồng độ của interleukin-6 (IL-6), CRP so với glyburide (P=0,02), sự thay đổi nồng độ IL-6 và CRP cũng tương quan có ý nghĩa với glucose sau ăn (r= 0,35, P< 0,001; và r= 0,26, P = 0,01). Trong nghiên cứu này, nồng độ các cytokine viêm và CRP cao hơn ở bệnh nhân ĐTĐ2 so với nhóm chứng (IL-6, 2,4 vs 2,0, P = 0,02; CRP, 3,5 vs 1,4, P = 0,02) [9]. Tăng nồng độ các cytokine viêm đã được biết có liên quan đến biến cố tim mạch tương lai ở nam giới khỏe mạnh và người có bệnh mạch vành [55,56]. Một nghiên cứu trên 124 bệnh nhân tăng huyết áp điều trị ngoại trú [57], nồng độ CRP có liên quan ý nghĩa đến sự tiến triển của xơ vữa động mạch cảnh đánh giá bởi số mảng xơ vữa và tính điểm xơ vữa ( r= 0,404, P = 0,002 và r= 0,436, P < 0,001). Esposito và cộng sự tính toán rằng tăng glucose sau ăn làm trầm trọng hơn quá trình viêm ở bệnh nhân ĐTĐ2, quá trình này bị chặn đứng trong nghiên cứu nhờ kiểm soát tốt glucose sau ăn.

Nghiên cứu STOP-NIDDM là nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng trên 1429 bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose nhận thấy 49% giảm nguy cơ tương đối các biến cố tim mạch trên bệnh nhân điều trị acarbose với thời gian theo dõi trung bình 3,3 năm (2,2% vs 4,7%; P = 0,03) [11]. Siêu âm trong khoảng thời gian tương tự ở 132 / 1429 đối tượng của nghiên cứu STOP-NIDDM nhận thấy với liều acarbose 100mg 3 lần/ ngày giúp giảm đáng kể tiến triển của IMT động mạch cảnh tương đối so với giả dược (P< 0,05) [10]. Bệnh nhân điều trị với acarbose có tỉ lệ tiến triển trung bình của IMT tương tự người khỏe mạnh theo một số nghiên cứu trước đã báo cáo, bằng 50% tỉ lệ bệnh nhân nhóm giả dược. Trong thời gian theo dõi 3,3 năm, IMT tăng 0,05mm ở nhóm giả dược so với 0,02mm nhóm điều trị acarbose (P = 0,027) [10].

Tóm lại,các kết quả nghiên cứu đều có chung nhận định rằng kiểm soát glucose sau ăn cải thiện các yếu tố tổn thương mạch máu trên bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐT2, có thể làm chậm , thậm chí đảo ngược tiến trình xơ vữa. Tuy nhiên, câu hỏi đặt ra là kiểm soát glucose sau ăn có thay đổi được tiên lượng bệnh nhân không. Nhiều bằng chứng gần đây đã giúp đưa ra câu trả lời.

Từ nghiên cứu STOP-NIDDM, nhiều thử nghiệm khác đều cho rằng hiệu quả bảo vệ tim mạch của kiểm soát glucose sau ăn tồn tại ngay cả ở bệnh nhân ĐTĐT2. Năm 2004, Hanefeld và cộng sự công bố một phân tích tổng hợp của 7 nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng về điều trị acarbose ở bệnh nhân ĐTĐT2. Dữ liệu trên các bệnh nhân điều trị với acarbose (n= 1248) hoặc placebo (n= 932) tối thiểu trong 1 năm với chỉ tiêu lâm sàng chính (primary outcome) là thời gian xuất hiện tai biến tim mạch đầu tiên. Đa số bệnh nhân có uống kèm các nhóm thuốc khác, SU (31% ở nhóm acarbose vs 38% nhóm placebo), metformin (4% và 5%), hoặc insulin (11% và 12%). Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân sử dụng acarbose có thời gian không biến chứng dài hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (P = 0,006).  Trong thời gian của 7 nghiên cứu trên, có 9,4% nhóm placebo xuất hiện biến cố tim mạch so với 6,1% ở nhóm acarbose, nguy cơ tương đối (RR) giảm 35% (P = 0,006). Nguy cơ tương đối nhồi máu cơ tim giảm 64% (0,72% vs 2,04%, P = 0,012). Đa số bệnh nhân (56,5%) đang sử dụng kèm theo các thuốc tim mạch khác, do vậy hiệu quả bảo vệ tim mạch nhờ kiểm soát glucose sau ăn có tác dụng cộng gộp thêm.

Mối liên quan còn thiếu ở bệnh nhân đái tháo đường

Đạt được kiểm soát glucose máu tốt vẫn còn là mục tiêu không dễ dàng ở đa số bệnh nhân ĐTĐT2 và bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở những đối tượng này.  Khi xem xét lại các dữ liệu về glucose sau ăn và nguy cơ tim mạch, tăng glucose máu sau ăn có thể đã không được chú trọng. Nghiên cứu UKPDS đạt được kiểm soát glucose máu đói khá tốt nhờ trị liệu tăng cường với insulin hoặc SU: từ năm thứ 6 đến 10,chỉ tăng nhẹ nồng độ glucose đói (7,8 – 8,5 mmol/l) [22]. Trong khi đó HbA1c vẫn tiếp tục tăng. Cách lý giải phù hợp nhất chính là thiếu sót theo dõi và điều trị tăng glucose sau ăn trong nghiên cứu UKPDS. Một số cho rằng kết quả UKPDS có thể đã khác nếu glucose sau ăn được kiểm soát tốt hơn nhờ insulin analogue tác dụng ngắn. Một đặc điểm chính nữa trong nghiên cứu UKPDS rằng kiểm soát tốt glucose đói làm giảm đáng kể nguy cơ của tai biến vi mạch, tuy nhiên đối với biến chứng mạch máu lớn thì không cho thấy sự khác biệt [22]. Một lần nữa, nhiều nhận định cho rằng ngăn ngừa biến cố tim mạch có thể đã được quản lý tốt hơn nếu nghiên cứu tập trung vào kiểm soát glucose sau ăn.

Mặc dù chỉ mang tính phỏng đoán, những suy luận trên có thể đưa ra những nhận định quan trọng về nguyên tắc điều trị ĐTĐ. Khuyến cáo gần đây về kiểm soát glucose máu dựa vào nguy cơ gia tăng của biến chứng vi mạch (đặc biệt bệnh võng mạc) khi HbA1c trên 6% [58]. Trái lại, không có một giá trị HbA1c nào cho nguy cơ tim mạch và glucose sau ăn. Nghiên cứu DECODE nhận thấy mối tương quan tuyến tính giữa nguy cơ tử vong tim mạch và glucose máu 2 giờ sau ăn, nguy cơ tử vong gia tăng với glucose 90mg/dL (5mmol/l) [13], thấp hơn so với định nghĩa ĐTĐT2 theo ADA khi glucose bất kỳ cần đạt 200mg/dL (11,1mmol/l) [16]. Coutinho và đồng nghiệp ghi nhận mối liên quan tăng dần giữa nồng độ glucose 2 giờ sau ăn và nguy cơ tim mạch theo một phân tích hồi quy tổng hợp 20 nghiên cứu trên 95.783 bệnh nhân với thời gian theo dõi > 12 tháng (β = 0,531,
P = 0,002).

Nếu mục tiêu của chúng ta là kiểm soát glucose máu tối ưu nhằm giảm thiểu nguy cơ biến chứng thì không thể chấp nhận một sự kiểm soát glucose máu nửa vời. Các bằng chứng ngày càng đáng tin cậy cho thấy tăng glucose sau ăn có thể là kẻ thù đầu tiên của chúng ta, và sớm hơn rất nhiều trước khi HbA1c tăng để gây ra biến chứng vi mạch.

Điều trị: Thời gian và mục tiêu của glucose sau ăn

Các bằng chứng về sự góp phần của tăng glucose máu sau ăn vào HbA1c và nguy cơ tim mạch đã làm thay đổi các khuyến cáo với mục tiêu glucose sau ăn được áp dụng trên toàn thế giới. Hai hướng dẫn gần đây cần lưu ý. Đầu tiên là guidelines 2003 [58], ADA thêm vào mục tiêu glucose sau ăn < 180mg/dL (< 10mmol/l) và khuyến cáo các liệu pháp giảm glucose sau ăn khi HbA1c không đạt mục tiêu sau khi đã đưa glucose đói về giới hạn bình thường. Thứ hai, tăng glucose sau ăn được xem là một nguy cơ tim mạch trong khuyến cáo của đồng thuận Châu Âu [23], với mục tiêu glucose sau ăn bằng kiểm tra glucose mao mạch thấp hơn so với ADA, 70 – 135 mg/dL (4 – 7,5 mmol/l).

Đến nay vẫn chưa có sự thống nhất về tần suất theo dõi glucose sau ăn nhằm đạt mục tiêu điều trị. ADA khuyến cáo tự kiểm tra glucose mao mạch 1-2 giờ sau bữa ăn [16]. Khuyến cáo của Châu Âu không đưa ra thời gian cụ thể mà đề xuất khoảng mục tiêu cần đạt từ 70-135 mg/dL (4,0- 7,5 mmol/l) [23]. Kết quả nghiên cứu của El- Kebby và cộng sự cho thấy kiểm tra glucose máu bất kỳ đến 4 giờ sau ăn giúp phản ánh mức độ kiểm soát glucose máu, glucose sau ăn > 150 mg/dL (8,3 mmol/l) có giá trị dự đoán kiểm soát kém đến 80% ( HbA1c > 7%).

Monnier và cộng sự cho rằng trong những điều kiện có kiểm soát, tỉ lệ dự đoán HbA1c < 7% (phân tích ROC) cao hơn có ý nghĩa khi định lượng glucose máu sau bữa ăn lúc 11 giờ, 14 giờ và 17 giờ so với lúc đói 8 giờ (0,93, P< 0,001; 0,92, P = 0,002; 0,92, P = 0,005, vs 8 giờ 0,87).

Tuy nhiên, giá trị điểm cắt của glucose sau ăn phản ánh kiểm soát glucose máu kém giao động từ 126-198 mg/dL (7- 11 mmol/l) tùy thuộc vào thời gian bữa ăn. Nhận định này phần nào đó khẳng định nghiên cứu của El-Kebbi và cộng sự. Trong nghiên cứu Monnier, các nồng độ sau đây dự đoán kiểm soát glucose máu kém: > 198 mg/dL (11 mmol/l) sau ăn sáng (11 giờ); > 162 mg/dL (9 mmol/l) sau ăn trưa lúc 14h; và > 126 mg/dL (7 mmol/l) sau ăn trưa lúc 17 giờ.

Tổng hợp các kết quả nghiên cứu, trên thực tế lâm sàng, khoảng mục tiêu đối với glucose sau ăn sẽ phù hợp cho cả bệnh nhân và thầy thuốc. Vấn đề còn tồn tại là lựa chọn mục tiêu nào.

Nếu tỉ lệ tử vong gia tăng khi glucose 2 giờ sau ăn đạt 90 mg/dL (5 mmol/l) theo nghiên cứu DECODE [13], đây nên là giá trị dưới lý tưởng. Tuy nhiên, khuyến cáo của Châu Âu nên bắt đầu thấp hơn (70 – 135 mg/dL; 4,0 – 7,5 mmol/l) [23]. Nồng độ > 150 mg/dL (8,3 mmol/l) lại là khuyến cáo của El-Kebbi và đồng nghiệp [2], trong khi Monnier đề xuất 126 – 198 mg/dL (7- 11 mmol/l), tùy thuộc vào các thời điểm khác nhau trong ngày.

Cho dù trong tương lai sẽ còn nhiều những khuyến cáo khác nhau về mục tiêu glucose sau ăn. Cho đến thời điểm hiện tại, theo dõi glucose máu sau ăn gần như được xem là một tiêu chí bắt buộc.

KẾT LUẬN

Những bằng chứng ngày càng nhiều cho thấy tăng glucose sau ăn là cầu nối nhằm giải thích mối liên quan giữa ĐTĐT2 và biến chứng tim mạch. Các kết quả nghiên cứu cho đến nay đều cùng nhận định rằng mục tiêu điều trị (HbA1c ≤ 6,5% hoặc 7%) ở bệnh nhân ĐTĐT2 sẽ khó đạt được nếu không chú ý tất cả các mục tiêu kiểm soát glucose máu lúc đói, sau ăn và HbA1c.

Kiểm soát glucose máu có thể được cải thiện nhờ sử dụng liệu pháp tăng cường với mục tiêu glucose sau ăn, thực tế một số bệnh nhân không đạt được kiểm soát glucose tối ưu nếu bỏ ngỏ yếu tố này.

Kiểm soát glucose máu sau ăn sẽ giảm thiểu các yếu tố sinh xơ vữa tác động trên mạch máu và từ đó giảm sự tiến triển xơ vữa mạch máu, giảm các biến cố tim mạch theo nhiều nghiên cứu. Tóm lại, ngoài glucose lúc đói và HbA1c, cần cân nhắc kiểm tra glucose sau ăn từ đó có các liệu pháp điều trị phù hợp nhằm đạt được mục tiêu này.