Ảnh hưởng của phối hợp Ezetimibe và Simvastatin so với Simvastatin đơn trị ở bệnh nhân đái tháo đường Typ 2 điều trị tại bệnh viện nội tiết trung ương

ẢNH HƯỞNG CỦA PHỐI HỢP EZETIMIBE VÀ SIMVASTATIN SO VỚI SIMVASTATIN ĐƠN TRỊ Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

TÝP 2 ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG

TS.BS. Nguyễn Thu Hiền²

PGS Hoàng Trung Vinh¹, TS Nguyễn Vinh Quang²

1. Học viện Quân y;

2. Bệnh viện Nội tiết Trung ương

 SUMMARY

 Objective: To assess the effects of inhibited gastrointestinal cholesterol absorption and vascular endothelial function throug flow mediateddilation (FMD) instatin-treated dyslipidemic patients. Research design and methods: 136 type 2 diabetes patients with hyperlipidemia, who were treated with simvastatin 10 mg but did not reach the target LDL will be divided in to 3 groups: 31 patients use only 10 mg ezetimibe (PN1). 54 patients use simvastatin 20 mg per day (PN2) and 51 others use combination ezetimibe 10mg and simvastatin 10 mg (PN3). Follow-up period of 6 weeks. Results: Add on ezetimibe significantly decreased cholesterol (-29,5%, p <0,001), triglycerid (-27,56%, p < 0,001), HDL-C (+ 30,41%, p < 0,001), LDL-C (- 53,26%, p < 0,001) non-HDL-c (-41,78%, p < 0,001) compare ezetimibe alone decreased cholesterol (-22,25%, p < 0,001), triglycerid (-7,47%, p < 0,05), HDL-C (+18,09%, p < 0,001), LDL-C (-22,68%, p < 0,001), non-HDL-c ( -30,92%, p < 0,001); simvastatin alone decreased cholesterol (-28,23%, p < 0,001), triglycerid (- 15,32%, p < 0,05), HDL-C (+ 25,52%, p < 0,001), LDL-C (- 41,61%, p < 0,001), non-HDL-C (-40,16%, p < 0,001). Total cholesterol, triglycerid, LDL-C, non-HDL-C were significantly decreased in 3 groups, but the percent reduction with add-on ezetimibe and simvastatin were significantly greater than ezetimibe alone (p<0.05). The decrease LDL-C with add on ezetimibe was significantly greater than with up-titration of simvastatin alone (p < 0,05). High-density lipoprotein cholesterol was significantly increased in 3 groups and there was no significant difference between add on ezetimibe and simvastatin alone. Beside, have improved vascular endothelial function in 3 gproups but only in simvastatin 20mg alone have significant.Treatment was well tolerated. Conclusions: Adding ezetimibe to simvastatin therapy helps to improve the proatherogeniclipoprotein profile in type 2 diabetic patients who fail to reach recommended lipidtargets with statin therapy alone.

Chịu trách nhiệm chính:

Ngày nhận bài:

Ngày phản biện khoa học:

Ngày duyệt bài:

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Kiểm soát cholesterol LDL-C là một trong những biện pháp chính giảm nguy cơ tim mạch và statin hiện là nhóm thuốc hàng đầu được dùng để kiểm soát LDL. Trên thực tế, việc đạt mục tiêu LDL-C không phải dễ thực hiện, ngay cả khi dùng liều tối đa của statin. Bên cạnh đó, cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ ( FDA) đã công bố nhóm thuốc statin làm tăng glucose máu đặc biệt ở nhóm sử dụng statin liều cao. Trong những trường hợp này, câu hỏi có nên phối hợp thêm một nhóm ngoài statin hay không cũng được đặt ra. Ezetimibe là thuốc giảm cholesterol máu thông qua cơ chế ức chế hấp thu ở ruột .Việc phối hợp giữa ezetimibe và statin tác động vào cả hai yếu tố tổng hợp và hấp thu lipid máu, qua đó giúp kiểm soát lipid máu đạt hiệu quả hơn, khắc phục được những hạn chế trên của stain. Để đánh giá lợi ích của việc phối hợp thêm một thuốc ngoài statin, điều quan trọng không chỉ là các chỉ số lipid máu mà chính là ảnh hưởng trên các biến cố tim mạch và biểu hiện sớm chính là cải thiện chức năng nội mạc, kháng insulin hay các chỉ số viêm (một trong những dấu hiệu chính và sớm của bệnh sinh  XVĐM- dự báo những thay đổi XVĐM). Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:Khảo sát sự biến đổi của các thông số lipid máu, chỉ số giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD: Flow mediated dilation), ở bệnh nhân đái tháo đường typ2 có rối loạn lipid máu được điều trị bằng ezetimibe sử dụng đơn độc hoặc phối hợp. 

2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: Nghiên cứu được tiến hành ở BN ĐTĐ týp 2 có RLLP, được điều trị tại bệnh viện Nội tiết TW. Tuổi > 40 (cả hai giới) ,đã được điều trị RLLP máu bằng chế độ ăn, luyện tập và simvastatin 10 mg trước đó 1 tháng nhưng không đạt mục tiêu hoặc không dung nạp simvastatin.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: Loại khỏi nhóm nghiên cứu các BN có 1 trong các yếu tố sau: XN lipid máu có LDL-C > 6,4 mmol/l hoặc TG > 5,7 mmol/l; BN ĐTĐ có RLLP máu do các nguyên nhân thứ phát khác đi kèm như suy giáp, HCTH,dùng thuốc tránh thai… nguy đang mắc bệnh cấp tính như NMCT, TBMMN, can thiệp động mạch vành trong vòng 6 tháng…; BN nghiện rượu

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1.  Thiết kế nghiên cứu: Tiến cứu, can thiệp có đối chứng.

Địa điểm nghiên cứu: BV Nội tiết TW

2.2.2.  Nội dung nghiên cứu:

Thăm khám BN trên lâm sàng: 136 BN được hỏi và thăm khám theo một mẫu bệnh án riêng. BN được chọn phân ngẫu nhiên thành 3 nhóm điều trị. Những BN không dung nạp statin chúng tôi sẽ điều trị thay thế bằng 10mg ezetimibe đơn độc (PN1, n=31). 106 BN không đạt mục tiêu LDL-c sau khi đã điều trị bằng simvastin 10 mg/ngày sẽ được phân ngẫu nhiên, mù đôi thành 2 PN: Nhóm 2 BN sẽ được tăng liều điều trị thành simvastatin 20mg /ngày (PN2, n=54) và nhóm 3 được điều trị phối hợp thêm ezetimibe 10mg (PN3, n =51). Sau khi phân ngẫu nhiên, tất cả BN được nhận thuốc và hướng dẫn uống mỗi tối. Cứ sau 2 tuần, BN được khám LS và kiểm tra mức độ tuân thủ thuốc.

Thăm dò cận lâm sàng:

Mỗi BN được lấy 5ml máu lúc đói để làm XN: glucose máu, C-peptid, Ure, Creatinin, GOT, GPT, CT, TG, HDL, LDL và đo FMD tại ĐM cánh tay phải tại 2 thời điểm: bắt đầu nghiên cứu và sau 6 tuần nghiên cứu. Các XN làm tại khoa Hóa sinh BVNTTW.

Trong suốt thời gian điều trị tất cả các BN vẫn được kiểm soát ĐH, thực hiện chế độ tiết chế, luyện tập theo khuyến cáo.

2.2.3. Đánh giá:

Đo FMD theo kỹ thuật của Tổ chức Tim mạch Mỹ 2002(American College of Cardiology Foundation) tại ĐM cánh tay đoạn trên hố khuỷu.

Công thức tính FMD = (D2 – D1)/D1* 100 %.

2.2.4. Tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu

+ Chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn của WHO năm 1999

+ Phân loại rối loạn lipid máu theo hội tim mạch Việt Nam (2015)

+ Khuyến cáo mục tiêu điều trị RLLP máu của Hội tim mạch Việt Nam 2015.

2.3. Xử lý số liệu: Quản lý các số liệu thu được bằng phần mềm Microsoft Office Excel 2003 phần mềm SPSS 16.0. Các số liệu thu được được tổng kết và xử lý theo thuật toán thống kê y học.

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Thay đổi các thành phần lipid máu trước và sau điều trị

Bảng 1. Biến đổi các chỉ số lipid trước và sau điều trị

Nhận xét: Sau 6 tuần điều trị, chỉ số CT, TG, LDL đều giảm; HDL đều tăng ở cả 3 nhóm điều trị. Sự thay đổi này có ý nghĩa thống kê p < 0.05.

Bảng 2. So sánh % thay đổi các chỉ số lipid máu ở mỗi nhóm sau điều trị

Nhận xét: Ở nhóm phối hợp sự giảm LDL-c nhiều nhất ( 32.02%) so với 2 nhóm còn lại và ở nhóm sử dụng Ezetimibe đơn độc sự giảm CT và LDL đồng thời sự tăng HDL là thấp nhất so với 2 nhóm còn lại ( p < 0.05)

3.2. Thay đổi FMD trước và sau điều trị

FMD động mạch cánh tay tăng ở 3 PN, tuy nhiên chỉ ở PN2 sự khác biệt mới có ý nghĩa thống kê.

 4. BÀN LUẬN

Kiểm soát cholesterol LDL là một trong những biện pháp chính giảm nguy cơ tim mạch và statin hiện là nhóm thuốc hàng đầu được dùng để kiểm soát LDL do làm tỷ lệ tử vong, giảm biến cố tim mạch cả ở BN ĐTĐ và không ĐTĐ. Trên thực tế, việc đạt mục tiêu LDL không phải dễ thực hiện, ngay cả khi dùng liều tối đa của statin.Việc đạt mục tiêu LDL-C trên thực tế đã khó như vậy. Tuy vậy, kiểm soát được LDL là điều kiện cần nhưng chưa phải là điều kiện đủ trong điều trị RLLP máu. Statin có hiệu quả nâng HDL và hạ TG yếu, do đó trong những trường hợp có RLLP máu hỗn hợp đơn trị bằng statin (ngay cả với liều tối đa) không giải quyết được tất cả các bất thường trong dung mạo lipid của bệnh nhân. Khái niệm phối hợp thuốc trong điều trị RLLP máu đã được ESC năm 2011 và 2012 đưa ra [1]. Tuy nhiên phải đến sau cập nhật nghiên cứu IMPROVE-IT, PRECISE-IVUS… cho thấy hiệu quả của việc phối hợp statin và ezetimibe trong cải thiện biến cố tim mạch cả ở BN ĐTĐ và không ĐTĐ thì các khuyến cáo như VNHA 2015, ESC 2015, 2016, ADA 2016 đã đưa ra các khuyến cáo cụ thể trong việc phối hợp trên [2][3].

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra sau 6 tuần điều trị, các chỉ số lipid đều cải thiện có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị và việc giảm LDL-c ở nhóm phối hợp là cao nhất.Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự kết quả nghiên cứu của các tác giả khác Tetsuji Tsunoda (2013), Athyros VG và cs (2008), Piero (2010)[4],[5]. Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy việc phối hợp giữa 1 statin yếu (simvastatin 10mg) với ezetimibe 10mg đã giúp giảm hơn 50% nồng độ LDL-C ban đầu và giúp giảm LDL-C nhiều hơn nhóm sử dụng statin liều trung bình đơn độc (20mg simvastatin).

Các statin gây giảm tổng hợp cholesterol ở gan thông qua ức chế enzym HMG-CoA reductase. Trong cơ thể, nồng độ cholesterol máu được quyết định bởi 2 nguồn: nội sinh (tổng hợp) và ngoại sinh (ăn vào và hấp thu tại ruột). Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả của sự hấp thụ và tổng hợp cholesterol là những yếu tố ảnh hưởng lên quá trình điều chỉnh lipoprotein huyết tương, và cả hai đều đóng vai trò quan trọng trong phát triển bệnh mạch vành [..]. Cơ chế điều hòa phản hồi này đã giải thích vì sao hiệu lực hạ LDL-C của statin bị giới hạn. Khi tăng liều statin lên gấp đôi thì hiệu lực hạ LDL-C chỉ tăng thêm khoảng 6% trong khi đó tác dụng phụ lại tăng 1,5-2 lần, cùng với đó là nguy cơ xuất hiện ĐTĐ mới mắc khi sử dụng statin liều cao . Ngoài ra, Tremblay và cs nghiên cứu thấy khi sử dụng statin liều cao càng làm tăng biểu lộ protein NPC1L1- protein vận chuyển cholesterol tại ruột.Việc phối hợp giữa ezetimibe và statin tác động vào cả hai yếu tố tổng hợp và hấp thu lipid máu, qua đó giúp kiểm soát lipid máu đạt hiệu quả hơn

Bảng 3 đã chỉ ra có sự tăng chỉ số FMD ở 3 PN sau điều trị, tuy nhiên chỉ ở phân nhóm sử dụng 20 mg simvastatin thì sự cải thiện mới có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của chúng tôi lại không phù hợp với các nghiên cứu khác. Chúng ta đều biết tác động đa phương diện của statin, ngoài tác dụng giảm LDL-C thì statin còn có tác dụng cải thiện chức năng nộ mạc, tác dụng chống oxy hóa, tác dụng chống viêm, tác dụng chống huyết khối… Vậy nếu cải thiện chức năng nội mạc là do hoàn toàn statin thì nó sẽ dự kiến rằng statin ở liều cao hơn có tác động mạnh hơn lên chức năng nội mạc. Nhưng một số nghiên cứu khác lại cho kết quả ngược lại. Kawagoe Y (2011) so sánh tác dụng của statin liều cao 60 mg fluvastatin với liều thấp statin phối hợp ezetimibe (20mg fluvastatin+ 10 mg ezetimibe) trên chức năng nội mạc mạch máu thông qua chỉ số FMD ở BN ĐTĐ týp 2 theo dõi sau 10 tuần. Kết quả, FMD cải thiện tương đương ở cả 2 nhóm song KQ giảm LDL-C có ý nghĩa ở nhóm phối hợp so với sử dụng đơn độc [6].

Kết quả của chúng tôi trong việc cải thiện FMD ở nhóm phối hợp chưa được ghi nhận rõ so với nhóm sử dụng đơn trị có thể một phần do thời gian nghiên cứu của chúng tôi ngắn (06 tuần) chưa đủ thời gian để thấy rõ hơn việc cải thiện FMD ở nhóm phối hợp. Bên cạnh đó, liều và loại statin chúng tôi sử dụng là loại statin yếu trong khi các tác giả khác sử dụng statin trung bình và mạnh nên việc phối hợp đã đem lại hiệu quả cải thiện FMD rõ rệt hơn so với nhóm statin đơn trị.

5. KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu chúng tôi nhận thấy, ezetimibe có hiệu quả cải thiện các thông số lipid máu và chỉ số FMD ở cả 3 phân nhóm. Đặc biệt việc phối hợp ezetimibe với  statingiúp giảm LDL-c nhiều nhất (-53,26%) so với nhóm sử dụng statin liều gấp đôi (-41,61%), ezetimibe đơn độc (-22,68%).

 TÓM TẮT

Mục tiêu: Đánh giá thay đổi nồng độ các chỉ số lipid máu, chức năng nội mạc mạch máuthông qua chỉ số giãn mạch qua trung gian dòng chảy- FMD của phối hợp ezetimibe và simvastatin so với simvastatin đơn trị ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị tại bệnh viện Nội tiết trung ương. Phương pháp: 136BN ĐTĐ týp 2 có RLLP máu đã được điều trị bằng simvastatin 10 mg nhưng không đạt mục tiêu LDL-c hoặc không dung nạp statin được chia làm 3 nhóm: 31 BN uống 10mg ezetimibe đơn độc. 54 BN được tăng liều điều trị simvastatin 20mg /ngày và 51 BN phối hợp với ezetimibe 10mg. Đánh giá các chỉ số lipid máu, chuyển hóa glucose sau 6 tuần. Kết quả: Sau 6 tuần điều trị đều có sự cải thiện các chỉ số lipid máu so với trước điều trị. Cụ thể các chỉ số CT, TG, LDL-C đều giảm; HDL-C đều tăng ở cả 3 nhóm điều trị. Sự thay đổi này có ý nghĩa thống kê p < 0,05. Mức thay đổi LDL-C ở nhóm phối hợp (PN3) là cao nhất (-53,26%) so với 2 nhóm sử dụng 20 mg simvastatin đơn độc (PN2) và nhóm sử dụng ezetimibe đơn độc (PN1) (p< 0,05). Ở cả3 PN đều cải thiện FMD so với trước điều trị ( PN1 + 4,7%; PN2 +15,28%; PN3 +9,22%). Tuy nhiên chỉ ở sử dụng simvastatin 20 mg đơn trị sự cải thiện chức năng nội mạc mạch máu thông qua chỉ số giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) mới có ý nghĩa thống kê ( p < 0,05). Kết luận: Ezetimibe 10mg sử dụng phối hợp với simvastatin 10mg cải thiện các thông số lipid máu đặc biệt giảm LDL-c và tỷ lệ BN đạt mục tiêu điều trị cao hơn so với nhóm sử dụng ezetimibe và simvastatin 20 mg đơn độc. Bên cạnh đó, việc sử dụng ezetimibe đơn độc hoặc phối hợp đều giúp cải thiện chỉ số FMD sau điều trị. Sử dụng ezetimibe đơn độc hoặc phối hợp dung nạp tốt.

Từ khóa: Đái tháo đường týp 2, rối loạn lipid máu, Ezetimibe.

 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. European Heart Journal (2011), “ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias” , pp. 1769-1818.
2.  American Diabetes Association (2015), Standards of medical care in diabetes – 2015. Diabetes Care. 38(suppl 1):S1-S93
3. Hội tim mạch học Quốc Gia Việt Nam (2015), “Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu“. vnha.org.vn
4. Tsunoda Tetsuji (2013), Effects of ezetimibe on atherogenic lipoproteins and glucose metabolism in patients with diabetes and glucose intolerance, Diabetes Research and Clinical Practice, Volume 100, issue 1, pp.46-52.
5. Vasilios AG (2008), Effectiveness of Ezetimibe Alone or in Combination With Twice a Week Atorvastatin (10 mg) for Statin Intolerant High-Risk Patients, American Journal of Cardiology, 101 (4), pp. 483-85.
6. Yoshiaki Kawagoe (2011), Comparative study between high-dose fluvastatin and lowdose fluvastatin and ezetimibe with regard to the effect on endothelial function in diabetic patients, Endocrine Journal 58 (3), pp.171-175.