Hội Nội Tiết – Đái Tháo Đường Miền Trung Việt Nam Hội Nội Tiết – Đái Tháo Đường Miền Trung Việt Nam
BỆNH NÃO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ
VAI TRÒ CỦA SUY GIẢM NHẬN THỨC
GS.TS.Nguyễn Hải Thủy,ThS.BS. Nguyễn Văn Vy hậu và PGS.TS. Hoàng Minh Lợi
Trường Đại Học Y Dược Huế
Summary
Diabetic encephalopathy
Role of cognitive impairement
Diabetic encephalopathies are now accepted complications of diabetes. characterized by electrophysiological, structural, neurochemical, and degenerative neuronal changes that lead to cognitive functioning limitations. They appear to differ in type 1 and type 2 diabetes as to underlying mechanisms and the nature of resulting cognitive deficits. Besides chronic hyperglycemia and dyslipidemia, diabetic encephalopathy represents the most relevant risk factor for cognitive dysfunction, increased incidence of dementia, and consequently Alzheimer´s disease (AD), also referred to as “type 3 diabetes.”
The pathobiology of accumulation of b-amyloid and tau the hallmarks of Alzheimer’s disease are discussed based on experimental data. Type 1 diabetic encephalopathy is likely to increase as a result of the global increase in the incidence of type 1 diabetes and its occurrence in increasingly younger patients. Alzheimer-like changes and dementia are not prominently increased in type 1 diabetes. Instead, the type 1 diabetic encephalopathy involves learning abilities, intelligence development and memory retrieval resulting in impaired school and professional performances.
There has been recent evidence suggesting that oxidative stress and inflammation are key pathogenic factors for T2DM, cognitive decline, and neurodegenerative diseases, including AD. The major underlying component here appears to be insulin deficiency with downstream effects on the expression of neurotrophic factors, neurotransmitters, oxidative and apoptotic stressors resulting in defects in neuronal integrity, connectivity and loss commonly occurring in the still developing brain. Recent experimental data emphasize the role of impaired central insulin action and provide information as to potential therapies. Therefore, the underlying mechanisms resulting in diabetic encephalopathies are complex and appear to differ between the two types of diabetes.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh lý ngày càng trở nên phổ biến, trong hơn hai thập kỷ qua số lượng người lớn được chẩn đoán với bệnh đái tháo đường ở các nước phát triển dự kiến sẽ tăng 20% trên tổng thể và 38% đối với những người trên 60 tuổi. Bệnh nhân ĐTĐ ngoài tuổi 65 có nguy cơ cao tiến triển chứng sa sút trí tuệ 6-8% cao hơn các nguy cơ về tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu và béo phì. Các cơ chế bệnh sinh liên quan giữa ĐTĐ type 2 đến suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ vẫn chưa được biết rõ, tuy nhiên có nhiều khả năng đây là kết quả của sự tương tác đa yếu tố bao gồm cả tổn thương mạch máu nhỏ và mạch máu lớn ở não, kiểm soát kém glucose máu, sản phẩm đường hóa bậc cao, các chất trung gian gây viêm và ảnh hưởng từ trục dưới đồi-tuyến yên- tuyến thượng thận. Các nghiên cứu tiếp sau ngày càng bổ sung sự hiểu biết về tác động của bệnh ĐTĐ type 2 trên não bộ. Các tác dụng phụ rối loạn chức năng mạch máu là mối quan tâm và còn gây nhiều tranh cãi. Tuy nhiên, hiện nay các tác giả đã thừa nhận rằng các rối loạn trao đổi chất khác nhau trong bệnh ĐTĐ type 2 đều có hại đến não bộ bệnh nhân. Bệnh não đái tháo đường (diabetic encephalopathy) gần đây được công nhận như một biến chứng của ĐTĐ. Cơ chế bệnh sinh khác nhau giữa type 1 và type 2 về bản chất cùng ảnh hưởng đến nhận thức của bệnh nhân ĐTĐ. Tình trạng đề kháng insulin, tăng insulin máu, tăng glucose máu kéo theo tình trạng tăng cholesterol máu, tăng huyết áp và béo phì có liên quan đến tăng tỷ lệ Alzheimer và sa sút trí tuệ. Về sinh lý bệnh nguyên nhân điển hình của bệnh Alzheimer là do lắng đọng các peptid amyloid β và protein tau được kiểm định dựa trên các dữ liệu thực nghiệm. Bệnh não ĐTĐ type 1 cũng gia tăng như tình trạng gia tăng ĐTĐ type 1 trên thế giới và ngày càng được trẻ hóa.
I.ĐỊNH NGHĨA SUY GIẢM NHẬN THỨC Ở BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Chưa có một định nghĩa thống nhất cho suy giảm nhận thức ở bệnh đái tháo đường (SGNTĐTĐ), tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy ĐTĐ gây tổn thương não theo một trong 3 cách khác nhau.
Thứ 1: tổn thương não có thể bị ảnh hưởng bởi rối loạn mạch máu não, bệnh ĐTĐ là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với đột quỵ.
Thứ 2: ĐTĐ có thể dẫn đến suy giảm nhận thức và thậm chí mất trí nhớ, nhiều thử nghiệm đã xác nhận rằng bệnh ĐTĐ tăng nguy cơ bệnh Alzheimer cao hơn 2- 3 lần. Thứ 3: bệnh ĐTĐ cũng làm tăng nguy cơ cao bị trầm cảm. Vì vậy, bệnh ĐTĐ có 3 cách có thể dẫn đến tổn thương não. SGNTĐTĐ được phân chia làm hai nhóm theo hai type ĐTĐ truyền thống là SGNTĐTĐ type 1 và SGNTĐTĐ type 2.
Trên thực nghiệm người ta thường dùng khái niệm suy giảm nhận thức (cognitive impairement) để chỉ các rối loạn nhận thức xảy ra trên bệnh nhân ĐTĐ. Suy giảm nhận thức phổ biến hơn ở những bệnh nhân ĐTĐ hơn so với các đối tượng không ĐTĐ, mà một phần là do tình trạng thiếu máu cục bộ do tổn thương vi mạch máu não và/ hoặc mạch máu lớn hay do tái lặp tình trạng hạ glucose máu nặng. Trong bối cảnh này được gọi là bệnh não ĐTĐ thứ phát. Tuy nhiên, trong thập kỷ qua, có nhiều bằng chứng cho thấy rằng rối loạn chức năng nhận thức cũng được gây ra bởi bệnh ĐTĐ, rối loạn chuyển hóa, gọi là bệnh não ĐTĐ nguyên phát.
Tăng glucose máu hoặc insulin suy giảm hay mất chức năng, hoặc cả hai, có liên quan đến rối loạn nhận thức ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 hoặc 2. Tình trạng này càng diễn tiến trầm trọng hơn ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2, có tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer (AD), cho thấy rằng các yếu tố nguy cơ khác có tác động kết hợp. Nhiều nghiên cứu cho thấy bên cạnh tăng glucose máu và suy giảm hoạt động của insulin, ĐTĐ type 2 thường kèm theo tăng lipid máu, tăng cholesterol máu và tăng huyết áp là các yếu tố nguy cơ của rối loạn nhận thức. Nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bất thường nghiêm trọng hơn đáng kể trong sự xuất hiện của tiền chất protein amyloid (APP), β secretase, amyloid β (Aβ) và phosphoryl hóa protein tau trong 2 loại mô hình chuột BBZDR/ Wor (type 2) và chuột BB/Wor (type 1). Mô hình chuột bệnh ĐTĐ type 2 được đặc trưng bởi đề kháng insulin, tăng glucose máu, tăng lipid máu, tăng cholesterol máu và tăng huyết áp, phản ánh hình ảnh phổ biến lâm sàng của bệnh ĐTĐ type 2. Một trong những yếu tố này đã được xác định là yếu tố tiên đoán độc lập của bệnh mạch máu não, làm tăng tiến trình rối loạn chức năng nhận thức và mất trí nhớ. Vì vậy, các yếu tố nguy cơ bệnh sinh then chốt trên có thể tương tác cơ học ở các cấp độ khác nhau trong bệnh ĐTĐ type 2, là cơ sở phân tử của suy giảm nhận thức và bệnh Alzheimer.
Tỷ lệ bệnh ĐTĐ type 2 ngày một tăng, đặc biệt các nước đang phát triển đang leo thang về căn bệnh này. Có lẽ ít được biết đến là bệnh ĐTĐ type 1 ngày càng tăng và khởi phát ở lứa tuổi ngày càng trẻ. Cả hai type ĐTĐ đều tương quan với các biến chứng nghiêm trọng thứ phát đã ảnh hưởng đến các cơ quan như thận, võng mạc, thần kinh ngoại biên và mạch máu.
1.1.SUY GIẢM NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 1
ĐTĐ type 1 ảnh hưởng đến chức năng não và cấu trúc não trẻ em. Trẻ em mắc bệnh ĐTĐ có biểu hiện học tập kém hơn so với các bạn học của mình không bị ĐTĐ và cho thấy giảm trí thông minh và thành tích học tập. Đứa bé bị ĐTĐ type 1 khoảng 6 tuổi, một thời gian khi bộ não vẫn đang phát triển, những tổn thương não vẫn chưa hiện hữu, nhưng suy giảm về nhận thức qua các test tâm thần kinh đã xuất hiện, ảnh hưởng đến bộ nhớ và khả năng học tập. Các nghiên cứu về chức năng não và cấu trúc hình ảnh học phản ánh mối quan hệ bất thường này.
Điều này được minh chứng trong các mô hình thử nghiệm của bệnh ĐTĐ. Ở chuột mắc bệnh ĐTĐ gây ra streptozotocin, tình trạng suy giảm nhận thức đã được kết hợp với teo nhỏ vùng đồi thị, điều này được hồi phục khi điều trị bằng insulin. Chuột BB/Wor bị gây ĐTĐ type 1 dần dần bị suy giảm chức năng nhận thức gắn liền với nồng độ insulin bị kiệt quệ và sự hoạt động của yếu tố tăng trưởng giống như insulin (IGF-1), sự chết theo chương trình của tế bào thần kinh trong vùng đồi thị xuất hiện quá trình này được ngăn chặn bằng cách đáng kể bởi hiệu quả của insulinomimetic C-peptide. Dữ liệu lâm sàng gần đây cũng như kết quả thử nghiệm thành công cho thấy thiếu hụt insulin và C-peptide ban đầu đóng vai trò chủ đạo trong sự phát triển của bệnh não đái tháo đường type 1.
Trong ĐTĐ type 1, các nghiên cứu trước đó liên quan đến những suy giảm nhận thức với tình trạng hạ glucose máu tái diễn. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã không xác nhận như vậy. Cũng có bằng chứng cho thấy mức glucose máu cao là một yếu tố góp phần vào cơ chế bệnh sinh.
1.2. SUY GIẢM NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
Dịch tễ học và các nghiên cứu liên quan
Hiện nay có một số nghiên cứu trong nhóm dân tộc khác nhau thể hiện một mối liên quan chặt chẽ giữa ĐTĐ type 2 và suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) và bệnh Alzheimer (AD). Dự kiến tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ và mất trí nhớ có xu hướng gia tăng song song với với nhau. Sự hiện diện cùng một lúc bệnh mạch máu não và ĐTĐ type 2 đã nâng cao mối tương quan với MCI và tiến triển sa sút trí tuệ, nhấn mạnh mối quan hệ phổ biến giữa ĐTĐ type 2 và bệnh mạch máu não.
Một số nghiên cứu đã chứng minh sự gia tăng của AD ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 so với người không bị ĐTĐ. Nghiên cứu Rotterdamtrên 6.000 bệnh nhân từ 55 trở lên trong khoảng thời gian 2 năm bằng cách sử dụng 2 thang điểm MMSE và Geriatric Mental State Schedule cho thấy ĐTĐ type 2 tăng nguy cơ phát triển chứng sa sút trí tuệ lên gấp đôi. Những bệnh nhân được điều trị bằng insulin có nguy cơ tương đối cao hơn 3 đến 4 lần. Arvanitakis và cộng sự đã nghiên cứu tiến cứu 800 nữ tu và linh mục hơn 9 năm. 15% số người này có hoặc phát triển ĐTĐ type 2 và cho thấy 65% tăng nguy cơ phát triển AD. Nghiên cứu Honolulu Asia Aging điều tra 2.574 người Mỹ gốc Nhật Bản cho thấy tăng 1,8 lần nguy cơ phát triển AD và 2,3 lần nguy cơ sa sút trí tuệ mạch máu. Nguy cơ phát triển AD tăng lên đáng kể đến 5,5 lần ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2 kèm theo gen APOE 4e so với bệnh nhân không có ĐTĐ type 2 hoặc không có gen APOE 4e. Tuy nhiên, nghiên cứu Framington tìm thấy tăng nguy cơ AD còn xuất hiện ở bệnh nhân không có gen APOE 4e.
Trong một nghiên cứu tiếp theo của nghiên cứu Honolulu-Asia Aging, trong đó các tác giả đã chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ insulin và chứng sa sút trí tuệ. Một nghiên cứu khác ở những bệnh nhân trên 75 tuổi có glucose máu kiểm soát kém và hoặc ĐTĐ không được chẩn đoán cho thấy tăng nguy cơ AD nhiều hơn gấp 2 lần ở những người có nồng độ glucose máu bình thường.
Gần đây, biến chứng hệ thống thần kinh trung ương (diabetic encephalopathies) đang ngày càng được công nhận. Như trong các biến chứng vi mạch khác, một số cơ chế bệnh sinh cơ bản xuất hiện khác nhau trong bệnh lý não ở hai type 1 và 2 của ĐTĐ và bản chất suy giảm hoặc mất nhận thức sẽ khác nhau.
Mối quan hệ giữa bệnh ĐTĐ và suy giảm nhận thức đã được đề xuất vào năm 1992 [46]. Trong hơn hai thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu đã giải quyết mối quan hệ giữa bệnh ĐTĐ type 2 với rối loạn nhận thức].
Nghiên cứu tình trạng nhân thức bằng test Mini-Mental State Exemanition (MMSE) cho thấy những bệnh nhân ĐTĐ type 2 có điểm số thấp hơn so với bệnh nhân không ĐTĐ trong cùng giới tính, độ tuổi và trình độ giáo dục. Nghiên cứu khác còn cho thấy một sự suy giảm nhanh chức năng nhận thức theo thời gian mắc bệnh ĐTĐ, Các lĩnh vực nhận thức chủ yếu bị ảnh hưởng xuất hiện trước bao gồm sự chú ý, tốc độ xử lý thông tin và bộ nhớ. Ngoài ra, giai đoạn tiền ĐTĐ với tình trạng cường insulin, HCCH, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và béo phì đã cho thấy mối liên hệ với tăng tỷ lệ suy giảm nhận thức theo thời gian mắc bệnh. Cả hai bệnh ĐTĐ và hội chứng chuyển hóa có liên quan với nguy cơ gia tăng bệnh mạch máu nhỏ và mạch máu lớn và các tổn thương mạch máu não với các hiệu ứng hỗn hợp sa sút về nhận thức. Hội chứng chuyển hóa đơn độc không kèm bệnh ĐTĐ là tiền đề cho bệnh Alzheimer . ĐTĐ type 2, hiện nay có nhiều nghiên cứu cho thấy làm tăng tỷ lệ mắc bệnh mất trí nhớ mặc dù các cơ chế cơ bản cũng chưa rõ ràng, nhưng có thể xác định một số nguyên nhân như sau: tăng glucose máu, cường insulin, giảm độ nhạy của insulin và các cystokin trong các phản ứng viêm….
II. SINH LÝ BỆNH SUY GIẢM NHẬN THỨC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
1.Vai trò mạch máu
Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có nguy cơ gây đột quỵ do huyết khối tăng lên 6 lần và từ lâu đã đưa ra giả thuyết về bệnh mạch máu đã đóng góp vào những bất thường trong nhận thức của bệnh nhân. Nghiên cứu khám nghiệm tử thi các bệnh nhân bị bệnh ĐTĐ type 1 lâu dài hoặc type 2 phụ thuộc insulin đã cho thấy những thay đổi liên quan đến bệnh lý mạch máu não bao gồm thoái hóa não lan tỏa, giả vôi hóa, khử myelin của dây thần kinh sọ não và tủy sống, và xơ hóa thần kinh. Dày lớp đáy mao mạch màng tế bào, các dấu hiệu của tổn thương vi mạch đái tháo đường cũng được tìm thấy trong não của bệnh nhân ĐTĐ. Các tác giả cũng ghi nhận tỷ lệ tưới máu não giảm rõ rệt đo được khi sử dụng chất phóng xạ xenon, và mức độ giảm tương quan với thời gian mắc bệnh ĐTĐ. Điều thú vị là tỷ lệ tưới máu não ở những bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ cũng tương tự trong bệnh Alzheimer với sa sút trí tuệ.
Trong giai đoạn đầu của bệnh, tăng glucose máu kéo dài gây giảm nồng độ nitric oxide (NO), một chất giãn mạch phụ thuộc nội mô mạch máu và tăng nồng độ của endothelin-1, một chất gây co mạch. Điều này dẫn đến giảm khả năng giãn ra của các mạch máu để thích ứng với nhu cầu gia tăng lưu lượng máu cho não bộ.
Trong giai đoạn sau của bệnh, phơi nhiểm với nồng độ endothelin-1 cao và suy giảm nồng độ của NO kéo dài làm giảm độ đàn hồi mạch máu và thay đổi cấu trúc trong thành mạch mà kết quả là sự hình thành mảng xơ vữa động mạch.
Thật vậy, Bệnh nhân bệnh đái tháo đường cho thấy giảm lưu lượng máu não ở cả hai bán cầu (CBF), đặc biệt là ở các vùng trán, và giảm giãn mạch sau các đáp ứng với các kích thích gây giãn mạch ( như cho hít CO2).
Hình 1. Tăng đường máu làm giảm các chất giãn mạch như nitric oxide (NO) và tăng các chất co mạch như endothelin-1 kết quả làm giảm sự giãn mạch. Theo thời gian, hiên tượng này làm thay đổi cấu trúc trong thành mạch mà kết quả là sự hình thành mảng xơ vữa động mạch .
Những quan sát này ở người bệnh ĐTĐ được hỗ trợ bởi các nghiên cứu trên chuột, bằng cách tiêm độc chất streptozotocin gây hủy tế bào beta đảo tụy ở chuột gây tăng glucose máu mạn tính (có nghĩa là glucose máu khoảng 29 mmol /lít). Người ta có thể suy đoán rằng việc giảm lưu lượng máu não, cùng với sự kích thích của các thụ thể thromboxane A2 xảy ra trên bệnh nhân ĐTĐ, gây đáp ứng co mạch và làm tăng khả năng thiếu máu cục bộ. Tác động song hành của thiếu máu cục bộ và tăng glucose máu có thể gây tổn thương cấu trúc não.
Cơ chế của sự tác động này là tăng glucose máu sẽ cung cấp chất nền cho sự hình thành lactate, tình trạng thiếu máu não cục bộ khiến tế bào não chuyển hóa yếm khí gây tích lũy lactate, gây nhiễm toan và tổn thương ngày càng trầm trọng hơn bởi lẽ ảnh hưởng ra nhiều khu vực kế cận. Một cơ chế khác là sự tích lũy của glutamate trong sự kết hợp của tăng glucose máu và thiếu máu cục bộ . Glutamate là một amino acide kích thích chất dẫn truyền thần kinh đã được chứng minh là gây tổn thương tế bào thần kinh trong não.
Hình 2. Mối liên quan giữa ĐTĐ type 2 với giảm lưu lượng máu não (CBF) trong nghỉ ngơi và sau khi gây kích thích giãn mạch bằng hít CO2. Những thay đổi trong phản ứng mạch máu não liên quan đến suy giảm nhận thức và nguy cơ sa sút trí tuệ ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.
Những thay đổi mạch máu có thể giúp giải thích sự liên quan giữa bệnh ĐTĐ type 2 với rối loạn chức năng nhận thức, và sự tiến triển đến sa sút trí tuệ.
Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các bệnh nhân ĐTĐ type 2 và có tiền sử bệnh lý mạch máu như nhồi máu cơ tim, đột quỵ, hoặc can thiệp động mạch vành, động mạch cảnh, hoặc bệnh lý mạch máu ngoại vi thì tốc độ xử lý, bộ nhớ, và lý luận trừu tượng thực hiện kém hơn qua các thang điểm kiểm tra tâm- thần kinh. Thậm chí, tất cả những bệnh cảnh này ngày một nặng hơn qua thời gian mắc bệnh ĐTĐ. Thay đổi cấu trúc vi mạch cũng liên quan đến suy giảm nhận thức, mức độ nghiêm trọng của bệnh võng mạc ĐTĐ liên quan chặt chẽ với sự thay đổi vi mạch não và liên quan với suy giảm trên một loạt các nhiệm vụ nhận thức qua thị giác. Tăng tín hiệu chất trắng trên MRI cũng là một biểu hiện của bệnh mạch máu nhỏ, liên quan với sự suy giảm nhận thức.
2.Vai trò quá trình rối loạn chuyển hóa
Đối với người lớn tuổi có hoặc không có ĐTĐ type 2 thì bệnh mạch máu là một yếu tố nguy cơ suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ. Tuy nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra rằng ĐTĐ type 2 chỉ tác động độc lập trên cấu trúc não và sự thay đổi chức năng vùng vỏ não và dưới vỏ không thể chỉ được giải thích trên cơ sở của suy giảm tưới máu và/ hoặc tổn thương mạch máu. Điều này càng khẳng định các rối loạn nội tiết và chuyển hóa đặc trưng của ĐTĐ type 2 có thể dẫn đến tổn thương thần kinh và/ hoặc thúc đẩy các thay đổi sinh bệnh học khác của tế bào thần kinh.Một số nghiên cứu cho thấy một số thành tố trong HCCH có ảnh hưởng đến suy giảm nhận thức
3.Vai trò huyết áp
Các nghiên cứu cho thấy suy giảm nhận thức gia tăng ở những người tăng huyết áp so với những người không tăng huyết áp. Ngoài ra, thời gian mắc bệnh, mức độ THA và THA trong tuổi trung niên có liên quan với nguy cơ gia tăng suy giảm nhận thức và chứng sa sút trí tuệ ở độ tuổi sau này.
THA là nguyên nhân gây thay đổi nội mạc mạch máu và xơ vữa các động mạch lớn ở não và có thể ảnh hưởng nghiêm trọng tới sự tưới máu não, làm hẹp lòng mạch của các tiểu động mạch dẫn đến thiếu oxy tổ chức với biểu hiện của nhồi máu và thay đổi chất trắng (leukoarioses). Thử nghiệm đối chứng sử dụng các thuốc hạ huyết áp đã cung cấp các kết quả khác nhau. Một vài nghiên cứu có báo cáo tác dụng có lợi trên bệnh sa sút trí tuệ. Do đó, bệnh mạch máu não tăng huyết áp có thể nâng cao hơn nữa những tác động lên hệ thống mao mạch ở bệnh nhân bị ĐTĐ và ảnh hưởng đến vi tuần hoàn.
4.Vai trò Béo phì
Điểm số khảo sát về nhận thức giảm có tương quan với tình trạng béo phì và cũng như tăng huyết áp béo phì ở tuổi trung niên dẫn đến rối loạn nhận thức nặng hơn trong tương lai. Béo phì được liên quan đến quá trình trao đổi chất leptin, một hormone kiểm soát dự trữ và huy động chất béo. Sự suy giảm nồng độ leptin trong nội bào làm tăng lượng amyloid-β ngoại bào và phosphoryl hóa protein tau trên động vật thực nghiệm. Kiểm soát chuyển hóa leptin có kết quả cải thiện hiệu quả nhận thức, giảm lắng đọng amyloid- β ngoại bào và giảm phosphoryl hóa protein tau. Trong AD, giảm nồng độ leptin trong máu tương quan nghịch với mức độ nghiêm trọng của suy giảm nhận thức.
Rối loạn lipid máu và rối loạn nhận thức
Một số nghiên cứu khác đã chứng minh tăng lipid máu có liên quan với nguy cơ gia tăng suy giảm nhận thức, trong khi những người khác cho thấy mối tương quan ngược lại. Dữ liệu thực nghiệm và sinh lý bệnh cho thấy vai trò sinh bệnh học của sự gia tăng nồng độ cholesterol trong suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ.
5.Vai trò Cường insulin và rối loạn độ nhạy của insulin
Thụ thể insulin có nhiều ở vùng não quan trọng về nhận thức (vùng đồi thị, hạch đáy, vỏ não, hạch hạnh nhân, vùng dưới đồi), và kích hoạt các con đường gia tăng tín hiệu insulin là cần thiết cho chức năng nhận thức não bộ. Vì vậy, giảm nồng độ insulin não và gián đoạn tín hiệu insulin não ở những người có bệnh ĐTĐ type 2 có lẽ góp phần vào sự suy giảm nhận thức. Điều này còn xảy ra cả ở những người trung niên khỏe mạnh và người già, kể cả người lớn bị đề kháng insulin hay tiền đái tháo đường, giảm tín hiệu insulin não có liên quan với suy giảm bộ nhớ ký ức (loại trí nhớ dài hạn liên quan đến việc nhớ lại các sự kiện), bộ nhớ tạm thời, và chức năng điều hành (nhận thức kiểm soát). Phá vỡ số lượng thụ thể insulin não và giảm tín hiệu insulin cũng có thể góp phần lắng đọng mảng bám amyloid- β (Aβ) và sự hình thành các đám rối xơ hóa tế bào thần kinh (neurofibrillary), quá trình này gắn kết chặt chẽ với bệnh sinh của bệnh Alzheimer.
Hình 3. Tương tác giữa cholesterol máu với đề kháng insulin nội sinh ở tế bào thần kinh
Biểu thị là chuyển hóa amyloid và non-amyloid (màu xanh) cũng như tích lũy amyloid ở nội và ngoại bào, tình trạng đề kháng insulin làm ảnh hưởng quá trình hoạt hóa sAPPα, và sự tạo thành protein tauà sinh bệnh học của bệnh Alzheimer.
Cụ thể hơn, sự hấp thu của insulin qua hàng rào máu não giảm trong khi đối mặt với insulin ở ngoại vi tăng. Điều này tạo ra một trạng thái giảm insulin não, mà kết quả của quá trình này làm giảm enzyme phân hủy insulin (IDE). Bởi vì IDE không những làm giảm insulin cũng như Aβ, hệ quả là giảm phân hủy Aβ. Tiến trình này kéo dài làm tích tụ Aβ trong não, góp phần lắng đọng và sự hình thành mảng bám Aβ. Giảm tín hiệu insulin não cũng ức chế các enzym tham gia trong chuỗi phosphoryl hóa tau, mà cuối cùng góp phần vào sự hình thành của các đám rối xơ hóa tế bào thần kinh. Người ta vẫn còn chưa hiểu rõ liệu ĐTĐ type 2 là một nguyên nhân trên con đường dẫn đến bệnh Alzheimer hay không, hoặc đơn giản nó chỉ là tạo ra một môi trường làm cho bệnh Alzheimer tiến triển càng lúc càng trầm trọng hơn hoặc đẩy nhanh tốc độ hình thành bệnh khi các yếu tố khác góp phần vào con đường bệnh sinh của nó. Bất kể ĐTĐ type 2 là nguyên nhân hay môi trường, thì hiển nhiên rằng tình trạng thiếu hụt insulin não và gián đoạn tín hiệu insulin góp phần gâysuy giảm nhận thức và bệnh sinh Alzheimer và nặng hơn là chứng mất trí.
6.Vai trò tăng glucose máu và các sản phẩm đường hóa bậc cao
Bình thường quá trình trao đổi chất và lão hóa tự nhiên sản xuất các sản phẩm đường hóa bậc cao (AGEs) từ protein chuyển hóa chậm (ví dụ, hemoglobin A1c). Khi kết hợp với các thụ thể của nó được tìm thấy trong nhiều tế bào trong cơ thể (ví dụ, nội mô, gan, phổi, thận, và máu ngoại vi), AGEs kích hoạt con đường viêm, gây ra sự tiết các cytokine và cuối cùng là tăng cường quá trình oxy hoá. Tăng glucose máu kéo dài là dấu hiệu của bệnh ĐTĐ type 2 làm tăng thêm stress oxy hóa, và do đó làm trầm trọng thêm việc sản xuất AGEs vượt quá mức “bình thường”.
AGEs ảnh hưởng đến chức năng nhận thức theo nhiều cách, đặc biệt là đối tượng mắcĐTĐ type 2. Ví dụ, trong điều kiện tăng glucose máu, protein Aβ chính nó có thể trở thành glycolysated, cho phép nó hoạt động như một AGE và kết hợp với các thụ thể của AGE, do đó tăng cường khả năng kích hoạt các phản ứng viêm. Glycosylated Aβ cũng tăng cường tập hợp riêng của mình, dẫn đến hình thành mảng bám amyloid bệnh lý đặc trưng của bệnh Alzheimer.
AGEs cũng có thể làm giảm tín hiệu insulin, và do đó có thể có tác động tiêu cực đến chức năng nhận thức trực tiếp hơn. Các quá trình này cùng với nhau tăng cường phá hủy tế bào thần kinh và cuối cùng ảnh hưởng đến chức năng nhận thức não bộ.
7.Vai trò của phản ứng viêm
Phản ứng viêm là một hiện tượng phổ biến mặc dù không phải duy nhất của sinh lý bệnh ĐTĐ type 2 và sa sút trí tuệ. Viêm xảy ra trong bối cảnh của sự lão hóa bình thường, nhưng phản ứng này tăng lên được xem là nền tảng cho các bệnh thoái hóa mãn tính như bệnh Alzheimer và các loại sa sút trí tuệ khác, bệnh viêm khớp, đau xơ cơ, xơ vữa động mạch và đột quỵ. Các phản ứng từ các tế bào miễn dịch được kích hoạt sẽ giải phóng các cystokin tiền viêm như TNF-α, Interleukin-6. Đặc biệt các mô mỡ trung tâm ở vùng bụng cũng tham gia vào phản ứng viêm và thậm chí tích cực giải phóng các cytokine tiền viêm ở những người ĐTĐ type 2.
Viêm được cho là đóng một vai trò quan trọng trong suy giảm nhận thức thông qua các tác động trực tiếp vào não (cytokine có thể vượt qua hàng rào máu não), và / hoặc đẩy nhanh sự tiến triển của bệnh mạch máu. Ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2, có một mối liên hệ giữa nồng độ cao của các cytokine viêm với điểm số thấp qua các thang điểm kiểm tra tâm- thần kinh về bộ nhớ và chức năng điều hành, ngay cả sau khi kiểm soát các biến khác ảnh hưởng đến nhận thức như từ vựng, trình độ học vấn, rối loạn chức năng tim mạch, thời gian của bệnh đái đường, kiểm soát đường máu. Tương tự như vậy, người lớn tuổi mắc bệnh ĐTĐ type 2 có nồng độ cytokine tiền viêm TNF-α thấp hơn (vì tình trạng đa hình của gen TNF-α đã ngăn chặn biểu hiện của nó), có điểm số kiểm tra tâm thần kinh cao hơn, và biểu hiện rối loạn chức năng nhận thức chậm hơn khi được kiểm tra lại sau đó một năm. Phản ứng thực bào trung tâm (central adipocity) cũng liên kết với giảm thể tích vùng đồi thị, và tăng nguy cơ suy giảm nhận thức ở bệnh nhân cao tuổi mắc bệnh ĐTĐ].
8.Vai trò cường cortisol và rối loạn chức năng trục hạ đồi tuyến yên thượng thận (HPA).
Trên trục HPA là hệ thống thần kinh nội tiết tham gia vào phản ứng của cơ thể với stress: thể chất hoặc tâm lý. Trên trục HPA khởi xướng việc tăng tiết cortisol, có chức năng huy động các nguồn lực và đáp ứng với stress. Trên trục HPA cũng tham gia vào các quy định của các quá trình khác như đói, khát, tâm trạng và. Trong bệnh tiểu đường loại 2, phản hồi tiêu cực kiểm soát của trục HPA có thể bị suy giảm, dẫn đến mức cortisol mãn tính cao (ví dụ, những cá nhân có thể có khó khăn ‘tắt’ phản ứng căng thẳng trong thời gian không căng thẳng). Cortisol có tác dụng phụ trong não, vùng đồi thị và cấu trúc gian thùy thùy thái dương là đặc biệt nhạy cảm với các tác động của glucocorticoid. Những bn ĐTĐ type 2 và HPA cho thấy suy giảm nặng bộ nhớ vĩnh cữu phụ thuộc vào vùng đồi thị. Tương tự như vậy, cortisol lúc đói cao hơn ở những người cao tuổi với bệnh ĐTĐ type 2 có liên quan đến suy giảm nhận thức trên nhiều hình thái khác nhau qua các thang điểm đánh giá nhận thức, không chỉ dừng lại tình trạng suy giảm bộ nhớ vĩnh cữu. Ngoài ra còn có mối liên hệ giữa suy giảm nhận thức và teo vùng đồi thị trong các đối tượng nghiên cứu này.
Hình 4. Tác động của ĐTĐ type 2 lên chức năng của não- cơ chế sinh lý bệnh sa sút trí tuệ và bệnh Alzheimer.
Cả hai rối loạn chuyển hóa và mạch máu của bệnh ĐTĐ type 2 ảnh hưởng trực tiếp đến rối loạn chức năng não (mũi tên đậm). Quan trọng hơn, các thành phần chuyển hóa và mạch máu cũng có tương tác khác (mũi tên nhạt), chủ yếu thông qua stress oxy hóa và yếu tố viêm. Ngoài ra, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy Amyloid-β góp phần rối loạn con đường phosphoryl hóa tạo protein Tau và kích hoạt microglial (stippled dòng). Chung quy lại, các rối loạn này làm tăng phân hủy tế bào thần kinh và tăng tiến trình rối loạn chức năng nhận thức.
9. Sự tác động cộng gộp các yếu tố nguy cơ
Mặc dù nỗ lực đã được thực hiện để mô tả những tác động độc lập của các thay đổi mạch máu và trao đổi chất trong bệnh ĐTĐ type 2, trong thực tế các yếu tố này liên kết với nhau theo nhiều chiều hướng phức tạp để tạo ra một môi trường thúc đẩy bệnh Alzheimer. Hình 4 cung cấp một mô tả rõ ràng và toàn diện những tương tác phức tạp đó. Tóm lại, nồng độ insulin nội bào não thấp và giảm tín hiệu insulin làm tăng quá trình lắng đọng Aβ và tăng protein tau, tăng glucose máu mạn tính làm tăng sản xuất AGEs vượt quá mức “bình thường”, AGEs kích hoạt phản ứng viêm và tăng cường quá trình oxy hoá. Tăng huyết áp gây tổn thương nội mạc mạch máu và xơ vữa động mạch, từ đó, lần lượt, kích hoạt hệ thống miễn dịch và đóng góp vào tạo môi trường viêm và stress oxy hóa.
Sự hoạt hóa của phản ứng miễn dịch này cho thấy thương tổn mạch máu đã bắt đầu rất sớm, và làm trầm trọng thêm các hiệu ứng kết hợp với rối loạn trao đổi chất Aβ, protein tau và sản xuất AGE tăng. Tương tác trong và giữa các yếu tố mạch máu và trao đổi chất cuối cùng tạo ra một hệ thống thông tin phản hồi tích cực thúc đẩy RL chức năng mạch máu và phá hủy TB thần kinh, góp phần suy giảm nhận thức thông qua việc tích lũy các thương tổn nói trên.
Kết luận.
Có mối liên hệ rõ ràng giữa ĐTĐ type 2 với suy giảm nhận thức mà nặng nhất là sa sút trí tuệ và bệnh Alzheimer. Tuổi cao là một yếu tố quan trọng làm dễ tổn thương của não hơn so với các yếu tố khác. Các yếu tố như kiểm soát glucose máu kém, hay sự cộng gộp giữa nồng độ glucose máu cao với tình trạng đề kháng insulin, suy giảm tín hiệu insulin, sự tạo thành các sản phẩm đường hóa bậc cao, các phản ứng viêm, lắng đọng protein tau và amyloid β góp phần tác động tiêu cực đến nhận thức bệnh nhân .
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Ander A. F. Sima, Kamiya H, Zhen- guo Li (2004), Insulin, C-peptide hyperglycemia and central nervous system complications in diabetes, Europ J Pharmacology, vol 490, pp.187-197.
- Biessels GJ, Luchsinger JA (2009), Diabetes and the brain, Humana Press, New York.
- Biessels GJ, Kappelle AC, Bravenbaer B, Erkelens DW, Gispen WH (1994), Cerebral function in diabetes mellitus, Diabetologia, vol 37, pp. 643-650.
- Christopher T. Kodl and Elizabeth R. Seaquist (2008), Cognitive Dysfuntion and Diabetes Mellitus, Endocrine Reviews, 29, pp. 494-511.
- David G. Bruce, Genevieve P. Casey et al (2003), Cognitive impairment, physical disability and depressive symptoms in older diabetic patients: the Fremantle Cognitive in Diabetes Study, Diabetes Res Clin Pract, 61, pp. 59-67.
- David G. Bruce, Genevieve P. Casey et al (2008), Predictor of Cognitive Decline in Older Individuals with Diabetes, Diabetes Care, 31, pp. 2103-2107.
- Kappelle L.J., Kappelle L.J. (2006), Diabetic encephalopathy: a cerebrovascular disorder? Journal Sanne Manschot , ISBN-10: 90-393-4204-0, pp.1-149.
- Mirad MD, Ward H (2010), Encephalopathy following diabetic ketoacidosis in a type 1 diabetes patient, Pract Diab Int, Vol 27 No. 2.
- Ott A, Stolk RP, van Harskamp F, Pols HA (1999), Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study, Neurology, vol 58, pp.1937–1941
- Ryan CM, Geckle MO (2000), Circumscribed cognitive dysfunction in middle aged adults with type 2 diabetes, Diabetes Care, vol 23, pp.1486–1493.
- Rajashree R, S.D. Kholkute and S.S. Goudar (2012), Effects of Duration of Diabetes on Cognitive Functions in Streptozotocin Induced Young Diabetic Rats, AJMS, vol 3, pp. 256-263.
- Sinclair AJ, Girling AJ, Bayer AJ (2000), Cognitive dysfunction in older subjects with diabetes mellitus: impact on diabetes self management and use of care service, All Wales Research into Elderly (AWARE) Study. Diabetes Res Clin Pract, vol 50, pp. 203-212.
- Takahiko Kawamura, Toshitaka Umemura (2012), Cognitive impairment in diabetic patients: Can diabetic control prevent cognitive decline? Journal of Diabetes Investigation, Volume 3, Issue 5, pp. 413-424.
- 14.Wu JH, Haan MN, Liang J, Ghosh D, Gonzalez HM, Herman WH (2003), Impact of diabetes on cognitive function among older Latinos: a population-based cohort study, J Clin Epidemiol, vol 56, pp. 686–693.
- 15.Yael D. Reijmer, Esther van den Berg et al (2010), Cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes, Diabetes Metabolism Research and Reviews, 26, pp. 507-519.
- 16.Yael D. Reijmer, Esther van den Berg et al (2010), Accelerated cognitive decline in patients with type 2 diabetes: MRI correlates and risk factors, Diabetes Metabolism Research and Reviews, 27,pp. 195-202.
Xin vui lòng không reup khi chưa được cho phép!
