Biến đổi nồng độ Vitamin B12, folate và homocysteine huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ VITAMIN B12, FOLATE VÀ HOMOCYSTEINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

ThS. Phạm Toàn Trung*, PGS.TS. Hoàng Trung Vinh**

* Bệnh viện 175, ** Học viện Quân y

SUMMARY

Alteration of serum vitamin B12, folate and homocysteine concentrations in type 2 diabetes mellitus patients.

Blood concentrations of vitamin B12, folate, homocysteine may be altered in type 2 diabetes mellitus patients. The object of the study was to determine the alteration of serum vitamin B12, folate and homocysteine concentrations in 90 type 2 diabetes mellitus patients compared with 54 healthy controls. Results showed that: the mean blood concentrations of vitamin B12 were decreased and those of folate, homocysteine were increased significantly in type 2 diabetes mellitus patients. The patients with decreased vitamin B12 and increased folate, homocysteine concentrations counted for 14,5%, 25,4% and 45,9%. Vitamin B12, folate, homocysteine concentrations were irrespectively different between patient subgroups below 60 ages and above 60 ages. The female patients had irrespectively lower vitamin B12, homocysteine and significantly higher folate concentrations than the male ones.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, vitamin B12, folate and homocysteine concentrations.

Chịu trách nhiệm chính: Phạm Toàn Trung

Ngày nhận bài: 10.11.2016

Ngày phản biện khoa học: 23.11.2016

Ngày duyệt bài: 1.12.2016

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Homocysteine – chất trung gian trong chuyển hóa methionin, liên kết chu trình methionin (chu trình methyl) và chu trình folate – là một amino acid chứa nhóm sulfur ðýợc hình thành sau quá trình khử nhóm methyl của methionin, có thể tái methyl hóa thành methionin hoặc chuyển nhóm sulphur thành cystathion. Con ðýờng tái methyl hóa chủ yếu của homocysteine (HCy) cần folate là chất cho nhóm methyl, vitamin B12 (VitB12) là một ðồng yếu tố thiết yếu . HCy ðýợc xác ðịnh là yếu tố tiên lýợng tần suất, góp phần gia tãng nguy cõ tử vong do mọi nguyên nhân trong cộng ðồng nói chung, tử vong do biến cố tim mạch nói riêng có hoặc không có ÐTÐ kèm theo . Ðái tháo ðýờng (ÐTÐ) gây rối loạn thứ phát quá trình chuyển hóa HCy, VitB12, folate theo xu hýớng tãng HCy, nồng ðộ VitB12, folate huyết thanh có thể giảm nhýng thýờng gặp giảm VitB12 huyết thanh, rất hiếm gặp giảm folate huyết thanh. Tãng HCy huyết thanh ðýợc xem là yếu tố nguy cõ ðộc lập của nhiều biến chứng cõ quan ðích. Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát sự biến ðổi nồng ðộ VitB12, folate và HCy huyết thanh ở BN ÐTÐ týp 2.

2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Ðối tượng

144 ðối týợng chia 2 nhóm: 90 BN ÐTÐ týp 2 ðiều trị tại khoa Khớp – Nội tiết Bệnh viện 103 thuộc nhóm nghiên cứu so sánh với 54 ngýời khỏe mạnh thuộc nhóm chứng.

–Nhóm chứng: tuổi > 30, được xác định là những người khỏe mạnh.

–Nhóm bệnh: tuổi > 30, được chẩn đoán xác định ÐTÐ týp 2 (lần đầu hoặc đã điều trị, có hoặc không có các biến chứng mạn tính của ÐTÐ).

Loại trừ bệnh nhân đang có biến chứng cấp tính: hôn mê do tãng áp lực thẩm thấu, nhiễm toan ceton, nhiễm toan acid lactic, nhiễm khuẩn cấp. Ðang điều trị bằng các thuốc vitamin B6, B12, folate.

2.2. Phương pháp nghiên cứu

* Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, cắt ngang, mô tả so sánh có ðối chứng.

* Nội dung nghiên cứu:

– Ðối với nhóm chứng:

+ Khai thác tiền sử bệnh, khám lâm sàng, xét nghiêm cận lâm sàng, chiều cao, cân nặng

+ Sau khi được xác định là đối tượng khỏe mạnh, tiến hành định lượng nồng độ VitB12, folate và HCy huyết thanh trên máy AxSYM của hãng Abbott (Hoa Kỳ) tại khoa Hoá Sinh – Bệnh viện 103.

. Nồng độ VitB12 huyết thanh được xác định bằng phương pháp phân tích miễn dịch enzym vi mảnh (Microparticle Enzym Immuno Assay – MEIA). Ðơn vị: pg/ml

. Nồng độ folate huyết thanh được xác định dựa trên cõ sở phương pháp “bắt giữ ion”. Ðơn vị: ng/ml.

. Nồng độ homocysteine huyết thanh được xác định dựa trên nguyên lý miễn dịch huỳnh quang đối lưu. Ðơn vị: µmol/l.

– Ðối với nhóm bệnh:

+ Hỏi bệnh sử, các biện pháp điều trị, khám lâm sàng các cơ quan, chiều cao, cân nặng.

+ Xét nghiệm các chỉ số huyết học, sinh hóa huyết thanh (ure, creatinin, glucose, HbA1c, Na+, K+, Ca2+, Cl-), sinh hóa nước tiểu (10 chỉ tiêu, MAU), XQ tim phổi, điên tâm đồ.

+ Xét nghiệm định lượng nồng độ VitB12, folate, HCy huyết thanh như nhóm chứng.

* Xử lý số liệu: bằng chương trình phần mềm Epi-Info 7.0.

Sử dụng X + 1SD và X – 1SDnồng độ VitB12, folate, HCy huyết thanh thu thập được trên nhóm chứng để làm giá trị tham khảo đánh giá biến đổi nồng độ VitB12, folate, HCy huyết thanh trên nhóm bệnh.

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Bảng 3.1. Ðặc ðiểm tuổi, giới, một số chỉ số nhân trắc của hai nhóm

– Tỷ lệ nam ĐTĐ týp 2 cao hơn nữ tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Đặc điểm về tuổi, giới của hai nhóm phân bố tương đương nhau với nhau (p > 0,05).

– Giá trị cân nặng và BMI trung bình của nhóm bệnh cao hơn so với nhóm chứng, nhưng chỉ sự khác biệt về BMI trung bình có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

Số bệnh nhân ÐTÐ týp 2 thừa cân (BMI ≥ 23) chiếm tỷ lệ cao hơn so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê
(p < 0,05).

Bảng 3.2. So sánh nồng ðộ VitB12, folate, HCy huyết thanh giữa hai nhóm

– Nhóm bệnh có nồng độ VitB12 huyết thanh thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng.

– Nhóm bệnh có nồng ðộ folate huyết thanh và HCy huyết thanh cao hõn so với nhóm chứng.

Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân ÐTÐ týp 2 dựa vào giá trị tuyệt đối nồng độ VitB12, folate, HCy huyết thanh so với giá trị trung bình của nhóm chứng

– Nồng ðộ vitamin B12, folate và HCy huyết thanh ở bệnh nhân biểu hiện ở các tình trạng tãng, bình thýờng, giảm với các tỷ lệ khác nhau.

– Tỷ lệ bệnh nhân giảm VitB12 cao hõn so với tỷ lệ tãng nồng ðộ.

– Tỷ lệ bệnh nhân tãng folate, HCy cao hõn so với số trýờng hợp giảm nồng ðộ.

Bảng 3.4. Liên quan nồng ðộ Vitamin B12, folate, HCy với nhóm tuổi.

Giá trị trung bình nồng ðộ Vitamin B12, folate, HCy ở BN £ 60 tuổi và > 60 khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Bảng 3.5. Liên quan nồng ðộ Vitamin B12, folate, HCy với giới

– Giá trị trung bình nồng độ folate ở bệnh nhân nam thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân nữ.

– Giá trị trung bình nồng độ vitamin B12, HCy ở bệnh nhân nam và nữ tương đương nhau.

4. BÀN LUẬN

Tuổi có liên quan với sự phát triển bệnh ÐTÐ. Hầu hết các nghiên cứu chỉ ra tuổi càng cao thì tỷ lệ mắc bệnh ÐTÐ týp 2 càng tăng và tỷ lệ gia tăng nhiều nhất là nhóm tuổi 50 trở lên. Khi cơ thể lão hóa, chức nãng tụy bị suy giảm; đồng thời thay đổi về chuyển hóa glucose cũng tiến triển song hành với tuổi. BN ÐTÐ trong nghiên cứu thuộc các nhóm tuổi khác nhau song có tỷ lê và tuổi trung bình tương đương nhóm chứng, không có khác biệt có ý nghĩa thống kê phân bố giới giữa 2 nhóm.

Thừa cân và béo phì là một trong những yếu tố nguy cơ chính của ÐTÐ týp 2, liên quan sự đề kháng insulin trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. Kháng insulin và béo phì ở các mức độ khác nhau đều gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và ĐTĐ. Kết quả BMI trung bình và tỷ lệ thừa cân ở BN ĐTĐ trong nghiên cứu cũng phù hợp một số nghiên cứu trong nước của và trong khu vực châu Á [4].

Giá trị nồng ðộ VitB12 (pg/ml), folate (ng/ml) và HCy (µmol/l) huyết thanh ở người bình thường và bệnh nhân ÐTÐ týp 2 thay đổi tùy theo từng nghiên cứu. Kết quả nồng độ VitB12, folate, HCy huyết thanh trong nghiên cứu của chúng tôi trên nhóm bệnh nhân ÐTÐ týp 2 và nhóm chứng cũng tương đương một số tác giả trong nước, có khác biệt so với các nghiên cứu trên thế giới.

Bảng 4.1. Nồng ðộ VitB12, folate, HCy huyết thanh ở ngýời bình thýờng

Kết quả cho thấy giá trị nồng ðộ HCy huyết thanh ở nhóm ÐTÐ týp 2 cao hõn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,01). Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu tại trong nýớc của Lê Nguyễn Thùy Khanh (2003) [1], Dương Thị Tuyết (2008) [3], Phạm Thị Thu Vân (2011) [4] và một số tác giả khác trên Thế giới [6],[9],[10].

Gía trị nồng độ folate huyết thanh ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu tương tự kết quả của Chico A (1998) [6], El Oudi M (2010) [10], nhận xét này lại không phù hợp với kết quả nghiên cứu của Ebesunun MO (2012) [9].

Giá trị nồng độ VitB12 huyết thanh ở nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê giống với nghiên cứu của Ebesunun MO (2012), nhưng trái với kết quả của Chico A (1998) [6], El Oudi M (2010) [10].

Bảng 4.2. Nồng ðộ VitB12, folate và HCy huyết thanh ở bệnh nhân ÐTÐ týp 2

Nghiên cứu của Wuffelé MG (2003), De Jager J (2010) cho thấy chế độ ăn hợp lý giúp cải thiện mức folate huyết thanh theo xu hướng tăng dần ở bệnh nhân ĐTĐ [7], [16]. Tuy nhiên, Jawa AA (2010) chỉ ra chính chế độ dinh dưỡng cũng liên quan thiếu hụt VitB12 cho người ĐTĐ [11]. Nhận ðịnh này giải thích một phần tỷ lệ giảm mức VitB12 huyết thanh (14,9%), tãng mức folate huyết thanh (25,4%) ở nhóm bệnh so với nhóm chứng trong nghiên cứu trong khi tỷ lệ giảm folate huyết thanh chỉ chiếm 5,5. Kết quả thu ðýợc týõng tự nhý của Wile DJ (2010), The NHANES 1999 – 2006 (2012) nhýng thấp hõn nghiên cứu của Pongchaidecha M (2004), Jawa AA (2010), De Jager J (2010). Khác biệt này có thể do hạn chế phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang trong nghiên cứu chúng tôi so với phương pháp tiến cứu theo dõi dọc của 3 tác giả trên. Hơn nữa nghiên cứu Pongchaidecha M (2004), De Jager J (2010) tiến hành trên các đối tượng ĐTĐ phần lớn được điều trị metformin 2550 mg/ngày trong thời gian 6 tháng đến trên 4 năm. Mặt khác chúng tôi lấy giá trị cut–off (ðiểm cắt giới hạn) tham chiếu thấp hõn làm tiêu chuẩn ðánh giá giảm nồng ðộ VitB12 huyết thanh, ngoài ra còn do ảnh hýởng của thói quen dinh dýỡng, hiệu quả ðiều trị…

Tỷ lệ tãng HCy huyết thanh ở bệnh nhân ÐTÐ trong nghiên cứu là 42,6%, cao hõn nhiều so với một số nghiên cứu trên thế giới có lẽ một phần cũng do giá trị cut–off tham chiếu của chúng tôi (X+1SD giá trị của nhóm chứng) thấp hõn. Tãng glucose huyết thanh mạn tính gây tãng HCy huyết thanh hoặc ngýợc lại hiện nay vẫn chýa hoàn toàn rõ. Nghiên cứu Framingham Offspring 1991 – 1998 cho thấy cả tãng HCy huyết thanh, MAU ðều liên quan với tãng insulin huyết thanh và hội chứng kháng insulin [12. Một vài nghiên cứu ðề ra giả thiết vai trò của kháng insulin nhý một YTNC ðộc lập gây tãng HCy huyết thanh, tuy vậy một số nghiên cứu khác không xác ðịnh mối liên quan này [5]. Cũng có nghiên cứu chỉ ra tãng HCy huyết thanh do giảm nồng ðộ VitB12, folate huyết thanh ở bệnh nhân ÐTÐ týp 2 ðýợc ðiều trị dài hạn bằng metformin [7], [15],[16].

Bảng 4.3. Tỷ lệ bệnh nhân ÐTÐ týp 2 dựa vào giá trị VitB12, folate, HCy huyết thanh

Nghiên cứu TheNHANES 1999 – 2002, The Framingham Offspring chỉ ra tuổi, giới, chức nãng thận (thể hiện qua chỉ số eGFR, nồng độ creatinin huyết thanh), nồng độ VitB12, B6 và folate huyết thanh ảnh hưởng mạnh lên nồng độ HCy huyết thanh [8]. Ở bệnh nhân ÐTÐ, giảm nồng ðộ HCy huyết thanh Được ghi nhận trong một số nghiên cứu khi chức năng thận còn bình thường hoặc ở giai đoạn tăng lọc cầu thận. Khi có tổn thương thận rõ và chức năng thận giảm dần thì nồng độ HCy bắt đầu tăng cao [5]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ suy thận do bệnh thận ÐTÐ khá cao (45,6%), có thể tăng HCy huyết thanh ở nhóm ÐTÐ (chiếm 45,9%) chủ yếu do hậu quả biến chứng thận. Thêm vào đó, các nghiên cứu cho thấy tác động gây tăng HCy huyết thanh do nồng độ VitB12, folate huyết thanh thấp chỉ rõ ràng khi nồng độ VitB12, folate huyết thanh nhỏ hõn mức cut–off là 4 ng/ml ðối với folate và 339 – 507,5 pg/ml đối với VitB12 [6], [13] trong khi giá trị trung bình nồng độ VitB12, folate huyết thanh của nhóm bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi cao hõn mức cut–off này.

* Biến đổi nồng ðộ vitamin B12, folate, homocysteine huyết thanh theo tuổi

Qua kết quả nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy tuổi không có tác động rõ rệt đến nồng độ VitB12, folate huyết thanh dù tuổi càng cao (nhất là người già trên 65 tuổi) càng có nguy cơ giảm và dẫn đến thiếu hụt VitB12, folate chủ yếu liên quan sự suy giảm dần quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa, chuyển hóa VitB12, folate trong tế bào theo tuổi, quá trình lão hóa của cõ thể. Có lẽ do nồng ðộ VitB12, folate huyết thanh chịu ảnh hưởng lớn bởi chế độ ăn cho người ÐTÐ (nghèo thức ăn có nguồn gốc động vật, giàu thức ăn thực vật) và cỡ mẫu nghiên cứu chúng tôi chưa cao.

Dữ liệu nghiên cứu The NHANES 1999 – 2002, The Framingham Offspring cho thấy tuổi là yếu tố tác động mạnh và tương quan thuận với nồng độ HCy huyết thanh do mối liên quan với chức năng thận, chuyển hóa HCy tại thận và ngoài thận, khả năng hấp thu, chuyển hóa các vitamin B6, B12, folate suy giảm dần theo tuổi, dẫn đến sự tích lũy HCy trong huyết thanh tăng dần theo thời gian lão hóa của cơ thể [8].

Lê Nguyễn Thùy Khanh (2003) so sánh nồng độ HCy huyết thanh của 44 bệnh nhân ÐTÐ týp 2 tuổi trên 60 và 6 bệnh nhân ÐTÐ týp 2 tuổi dưới 60 thấy khác biệt không có ý nghĩa thống kê [4].

* Biến đổi nồng độ vitamin B12, folate, homocysteine huyết thanh theo giới

Phân tích kết quả nghiên cứu, chúng tôi thấy giới có tác động khá rõ nét ðến nồng ðộ VitB12, folate, HCy huyết thanh ở nhóm bệnh theo xu hýớng BN nữ có nồng độ VitB12, HCy huyết thanh thấp hơn, nồng độ folate huyết thanh cao hơn so với BN nam.

Lê Nguyễn Thùy Khanh (2003) nghiên cứu 50 bệnh nhân ÐTÐ týp 2 thấy mức HCy huyết thanh ở nam cao hơn nữ nhưng không có ý nghĩa thống kê [1]. Dương Thị Tuyết (2008) so sánh nồng ðộ HCy huyết thanh của 26 nam và 31 nữ bệnh nhân ÐTÐ týp 2 cũng rút ra nhận xét tương tự  [3]. Kết luận này cũng được chỉ ra trong nghiên cứu của Phạm Thị Thu Vân (2011) trên 47 nam và 26 nữ bệnh nhân ÐTÐ týp 2 thấy nồng độ HCy huyết thanh trung bình của BN nam cao hơn nữ không có ý nghĩa thống kê  [4]. El Oudi M (2010) khảo sát nồng độ HCy huyết thanh ở 145 bệnh nhân ÐTÐ týp 2 cũng thấy chỉ số HCy huyết thanh ở 75 BN nam cao hơn 70 BN nữ không không có ý nghĩa thống kê [10].

Có thể nam giới có một số thói quen rất ít gặp ở nữ giới như hút thuốc lá, uống rượu, dùng café.. là các yếu tố liên quan giảm hấp thu folate, trong đó lạm dụng rượu, nghiện thuốc lá, uống nhiều café có thể làm tăng HCy huyết thanh thông qua tác động trung gian lên sự cân bằng vitamin B6, B12, folate trong cơ thể đã được ghi nhận trong nghiên cứu The Hordaland Homocysteine Studies [14]. Mặt khác nữ giới thường tuân thủ tốt hơn chế độ ăn cho người ÐTÐ (ít mỡ, đạm động vật, nhiều rau xanh) nên nồng độ folate cao hơn, nồng độ HCy, VitB12 huyết thanh thấp hơn nam. Ngoài ra, nồng độ hormon giới tính ảnh hưởng đáng kể lên chuyển hóa HCy: estrogen làm giảm nồng độ HCy huyết thanh trong khi androgen, testosteron làm tăng HCy huyết thanh. Một số nghiên cứu cho thấy phụ nữ sau mãn kinh có nồng độ HCy huyết thanh cao hơn so với thời kì tiền mãn kinh. Khối lượng cơ của nam thường cao hơn nữ, tỷ lệ thuận với nồng độ creatinin/creatin (tiền chất của creatinin, được tổng hợp cần nhóm methyl từ quá trình chuyển nhóm methyl từ methionin thành HCy) và do đó cũng tỷ lệ thuận với mức HCy huyết thanh [14]. Tuy nhiên, sự khác biệt nồng độ HCy huyết thanh giữa nam và nữ nhóm bệnh trong nghiên cứu chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Giải thích kết quả này, chúng tôi cho rằng có thể những rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân ÐTÐ týp 2 ðã tác ðộng lên chuyển hóa HCy, do vậy ảnh hưởng của giới lên nồng độ HCy huyết thanh giảm đi nhiều.

5. KẾT LUẬN

Quan sát nồng độ VitB12, folate và HCy huyết thanh ở 90 BN ÐTÐ týp 2, so sánh với 54 ngýời khỏe mạnh, chúng tôi nhận thấy:

+ Nồng độ trung bình VitB12 huyết thanh giảm, nồng độ folate và HCy huyết thanh tăng có ý nghĩa thống kê.

+ Nồng độ vitamin B12, folate và HCy huyết thanh ở bệnh nhân biểu hiện ở các tình trạng tăng, bình thường, giảm với các tỷ lệ khác nhau trong đó:

– 14,9% BN có giảm; 2,3% tăng nồng độ vitamin B12 huyết thanh.

– 25,4% bệnh nhân có tăng; 5,5% trường hợp giảm folate huyết thanh.

–  25,4% BN có nồng độ folate huyết thanh tăng.

– 45,9% có tăng; 11,5% giảm nồng độ homocystein huyết thanh.

– Tỷ lệ BN có tăng nồng độ HCy huyết thanh là 45,9%.

+ Giá trị trung bình nồng độ VitB12, folate, HCy huyết thanh ở BN tuổi > 60 và ≤ 60 khác biệt nhau chưa có ý nghĩa thống kê.

+ Giá trị trung bình nồng độ folate huyết thanh của BN nữ cao hơn BN nam có ý nghĩa thống kê. Giá trị trung bình nồng độ vitamin B12, HCy khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa bệnh nhân nam và nữ.

TÓM TẮT

Ở BN đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2, nồng độ vitamin B12 (VitB12), folate, homocysteine (HCy) huyết thanh có thể biến đổi. Mục tiêu: nghiên cứu biến ðổi nồng ðộ VitB12, folate và HCy huyết thanh ở 90 BN ÐTÐ týp 2 so sánh với 54 người khỏe mạnh thuộc nhóm chứng. Kết quả cho thấy: ở BN ĐTĐ týp 2, nồng độ trung bình VitB12 giảm, folate, HCy huyết thanh tăng có ý nghĩa thống kê. BN có biểu hiện giảm VitB12 huyết thanh là 14,5%, tăng folate huyết thanh là 25,4%, tăng HCy huyết thanh là 45,9%. Nồng độ VitB12, folate, HCy huyết thanh ở BN tuổi > 60 và ≤ 60 khác biệt nhau chưa có ý nghĩa thống kê. BN nữ có nồng độ trung bình VitB12, HCy huyết thanh thấp hơn (p > 0,05), folate huyết thanh cao hơn so với BN nam (p < 0,05).

Từ khóa: ĐTĐ typ 2, nồng độ vitamin B12, folate, homocysteine.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lê Nguyễn Thùy Khanh, Mai Thế Trạch, Phạm Hoàng Phiệt (2003),“Khảo sát nồng ðộ homocystein ở bệnh nhân ðái tháo ðýờng típ 2”, Tạp chíY học thành phố Hồ Chí Minh, Tập 7, Phụ bản số 3 2003, trang 155–
2. Huỳnh Vãn Nhuận (2007), “Ðánh giá hiệu quả ðiều trị tãng homocystein huyết thanh bằng chạy thận nhân tạo ở bệnh nhân suy thận mạn giai ðoạn cuối”, Tạp chí Y học thực hành, Số 9/2007, trang 125-128.
3. Dýõng Thị Tuyết, Nguyễn Thị Hýõng, Phạm Thiện Ngọc (2008), “Nồng ðộ homocystein huyết thanh ở bệnh nhân ðái tháo ðýờng týp 2”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, Tập 53, Số 1 2008, trang 71-76.
4. Phạm Thị Thu Vân, Phạm Thiện Ngọc, Nguyễn Khoa Diệu Vân (2011), “Khảo sát nồng ðộ Homocystein, CRP huyết thanh ở bệnh nhân ðái tháo ðýờng type 2 phát hiện lần ðầu”, Tạp chí Y học Việt Nam, Tập 384, Số 2 2011, trang 26-32.
5. Buysschaert M., Dramais A.S., Wallemacq P.E., Hermans M.P. (2000), “Hyperhomocysteinemia in Type 2 Diabetes:Relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance”, Diabetes Care. 2000 Dec; 23(12): pp.1816–
6. Chico A., Pørez A., Córdoba A. et al (1998), “ Plasma homocysteine is related to albumin excretion rate in patients with diabetes mellitus: a new link between diabetic nephropathy and cardiovascular disease ?”, 1998 Jun; 41(6): pp.684–93.
7. De Jager J, Kooy A., Lehert P. et al (2010), “Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B12 deficiency: randomised placebo controlled trial”, BMJ 2010;340:c2181 doi:10.1136/bmj.c2181.
8. Duncan G.E., Li S.M. and Zhou X.H. (2005), “Age and kidney function are the primary correlates of fasting plasma total homocysteine levels in non-diabetic and diabetic adults. Results from the 1999–2002 National Health and Nutrition Examination Survey”,Nutr Metab (Lond). 2005 May 26;2:13.
9. Ebesunun M.O., Obajobi E.O. (2012), “Elevated plasma homocysteine in type 2 diabetes mellitus: a risk factor for cardiovascular diseases ”, Pan Afr Med J.2012;12:48.
10. El Oudi M., Aouni Z., Ouertani H. et al (2010), “Effect of lipopenic and hypotensive treatment on homocysteine levels in type 2 diabetics”, Vasc Health Risk Manag.2010 May 25; 6: pp.327–
11. Jawa A.A., Akram J, Sultan M et al (2010), “Nutrition-related vitamin B12 deficiency in patients in Pakistan with type 2 diabetes mellitus not taking metformin”, Endocr Pract.2010;16: pp.205-208.
12. Meigs J.B., Jacques P.F., Selhub J. et al (2001), “Fasting Plasma Homocysteine Levels in the Insulin Resistance Syndrome – The Framingham Offspring Study”, Diabetes Care 24: pp.1403–1410, 2001.
13. Pongchaidecha M,, Srikusalanukul V., Chattananon A., Tanjariyaporn S. (2004), “Effect of Metformin on Plasma Homocysteine, Vitamin B12and Folic Acid: a Cross-Sectional Study in Patients withType 2 Diabetes Mellitus”, J Med Assoc Thai.2004 Jul; 87(7): pp.780–
14. Ueland P.M., Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. (2001), “The Hordaland Homocysteine Studies”, 2001; 36: S33–9.
15. Wile D.J., Torth C. (2010), “Association of Metformin, Elevated Homocysteine, and Methylmalonic Acid Levels and Clinically Worsened Diabetic Peripheral Neuropathy “, Diabetes Care.2010 Jan; 33(1): 156–
16. Wulffelé M.G., Kooy A., Lehert P. et al (2003), “Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial”, J Intern Med.2003 Nov; 254(5): pp.455–63.