Breaking News

Broccophane bảo vệ hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh tiểu đường

BROCCOPHANE BẢO VỆ HÀNG RÀO BIỂU MÔ SẮC TỐ VÕNG
MẠC TRONG BỆNH TIỂU ĐƯỜNG

 Bs. Phạm Mạnh Hoàn

 Giới thiệu:

Võng mạc là một trong các mô hoạt động và chuyển hóa mạnh mẽ nhất trong cơ thể, các hoạt động và chuyển hóa của nó được hỗ trợ của hệ thống tuần hoàn tại võng mạc và từ hắc mạc, thông qua cấu trúc độc đáo ở các động vật có vú (hình 1). Khoảng 20% máu nuôi võng mạc được cung cấp từ động mạch trung tâm võng mạc qua các vi mao mạch, được sử dụng để hỗ trợ các hoạt động của phần phía trong của võng mạc. Sự gắn kết chặt chẽ giữa các tế bào nội mạc cạnh nhau hình thành nên hàng rào máu võng mạc bên trong hay còn gọi là hàng rào nội mô có nhiệm vụ tạo cách biệt giữa phía trong võng mạc với máu. Các mạch máu của hắc mạc cung cấp khoảng 80% cho tuần hoàn của võng mạc thông qua các mao mạch của hắc mạc bảo đảm cho hoạt động của phía ngoài của võng mạc (chủ yếu là cho các tế bào thần kinh thị giác). Tế bào biểu mô sắc tố võng mạc là một lớp tế bào phân cách giữa các mao mạc của hắc mạc và võng mạc (hình 1). Sự gắn kết chặt chẽ giữa các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc nằm cạnh nhau tạo thành hàng rào máu võng mạc phía ngoài hoặc còn gọi là hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc. Sự gắn kết chặt chẽ và tạo điều kiện cho việc thực hiện vận chuyến chủ động là chức năng quan trọng của hàng rào này trong các quá trình hoạt động sinh lý của võng mạc, thông qua việc vận chuyển các chất dinh dưỡng, nước, các ion và bài xuất các chất cặn bã được hình thành trong quá trình chuyển hóa. Các tế biểu mô sắc tố võng mạc còn có chức năng thực bào tại chỗ, quá trình này giúp tái tạo và loại bỏ khoảng 10%  các đĩa thị giác giàu chất béo thuộc phần nhô ra ngoài màng của các tế bào thị giác.

Hình 1 mô tả cấu trúc của võng mạc

Vì DHA là thành phần chính của phần nhô ra ngoài màng của các tế bào thị giác tham gia vào các chức năng quan trọng của võng mạc, hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc đóng một vài trò thiết yếu trong việc vận chuyển và tái sử dụng các axit béo. Để giúp cung cấp năng lượng cần thiết cho các hoạt động của võng mạc, hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc cũng đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển glucose và lactose qua hệ thống vận chuyển glucose và monocarboxylate. Các vitamin A là yếu tố thiết yếu của chu trình thị giác cũng được bổ sung từ máu nhờ các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc. Việc lấy bỏ lượng nước dư thừa từ vùng phía dưới võng mạc bằng cách chuyển chúng vào hệ thống mao mạch của hắc mạc là yếu tố thiết yếu bảo đảm cho sự khỏe mạnh của võng mạc cũng được thực hiện bởi hệ thống vận chuyển chủ động tại các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc.

Hình 2 mô tả chức năng của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc

 Bệnh võng mạc tiểu đường là một biến chứng chính của bệnh tiểu đường và là nguyên nhân hàng đầu gây ra mù lòa trên thế giới. Bệnh võng mạc tiểu đường thông thường đề cập đến tình trạng rối loạn của hàng rào giữa máu và võng mạc và sự tăng thẩm lậu của các thành phần của máu là đặc tính bệnh sinh chính của bệnh. Trong khi sự phá vỡ hàng rào nội mạc trong bệnh tiểu đường được chú trọng nghiên cứu rộng rãi thì sự thẩm lậu các thành phần của máu qua hàng rào tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh tiểu đường vẫn chưa được tập trung nghiên cứu nhiều. Chính sự thẩm lậu các thành phần của máu qua hàng rào tế bào biểu mô sắc tố võng mạc là nguyên nhân gây ra sự ứ nước quá mức tại võng mạc, sự phá vỡ hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc dường như chắc chắn đóng vai trò nhân quả trong sự phát triển của của một số dạng phù hoàng điểm do tiểu đường, một trong những nguyên nhân chính gây ra mất thị lực trong bệnh võng mạc tiểu đường. Theo các nghiên cứu về hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc và sự liên kết chặt của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc được xuât bản những năm gần đây, các nghiên cứu này đã tập trung vào sự điều hòa, chức năng cũng như sự phân tích hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh tiểu đường, đặc biệt là mối liên quan của chúng với sự gắn kết chặt chẽ của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc. Các chứng cứ lâm sàng về việc bệnh tiểu đường gây ra sự phá hủy hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc, sự thay đổi của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh tiểu đường, các cơ chế sinh học phân tử của sự phá hủy hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc và nghiên cứu các công cụ để phân tích sự thẩm lậu của hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc. Hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc bao gồm hoạt động vận chuyển, sự gắn kết và các chức năng gắn kết. Sự gắn kết chặt chẽ được các protein vận chuyển qua màng tạo thành hàng rào bán thấm giữa các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc nằm cạnh nhau. (Hình 3) mô tả một cách đơn giản các thành phần chủ yếu tạo ra sự kết chặt chẽ của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc. Các occludin, claudin và các phân tử kết dính là thành phần cốt lõi được liên kết với zonulaoccludens-1 (ZO-1) và ZO-26]. Sự phân cực của các tế bào biểu mô là yếu tố chính yếu đối với chức năng của chúng, sự gắn kết chặt chẽ được thực hiện tại phía đỉnh của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc. Các thành phần protein kết dính có sự khác nhau giữa các loài và trong từng giai đoạn phát triển của mỗi loài. Các cadherin và nectin là các protein gắn kết chính của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc được phân bố chủ yếu cho sự gắn kết tại phía đáy của tế bào biểu mô sắc tố. Chúng được kết nối với các myosin thông qua các sợi actin giúp tạo ra sự chắc chắn của quá trình gắn kết. Ecadherin đóng vai trò quan trọng trong việc điều biến định vị chính xác với các protein khác, như hệ thống bơm Na+ và K+ -ATPase trong tế bào biểu mô sắc tố võng mạc. Nectin-1 cho thấy đóng vai trò như một thụ thể cho sự xâm nhập của các virus. Tuy nhiên, nó được cho rằng có vai trò chính yếu trong sự kết dính để tạo ra sự điều biến hình thái, sự phân cực và tăng sinh của tế bào.

Hình 3: mô tả cấu trúc sự gắn kết của các tế biểu mô sắc tố võng mạc

Các bằng chứng lâm sàng về sự phá vỡ hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh tiểu đường

Sự hiện diện quá mức của albumin tại võng mạc là đặc điểm chính của sự thẩm lậu qua mạch máu trong bệnh võng mạc tiểu đường và có thể dễ dàng được phát hiện trong các nghiên cứu trên người cũng như động vật thông qua kỹ thuật hóa mô miễn dịch. Trong một sàng tuyển từ 1.850 bệnh nhân bệnh võng mạc tiểu đường không tăng sinh, 14 bệnh nhân (với 19 mắt) đã được lựa chọn theo dõi liên tục trong 4 năm về hình thái mạch máu được căn cứ trên các tiêu chí như sau: các vi phình mao mạch và không có biểu hiện lâm sàng của phù hoàng điểm. Tại thời điểm kết thúc khảo sát, tất cả 19 mắt đều xuất hiện sự thẩm lậu lan tỏa huỳnh quang từ các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc tại các khu vực lân cận với hoàng điểm mà không có sự thay đổi của các nang cũng như phù hoàng điểm dạng nang, những điều này đã chứng tỏ tổn thương chính ở những bệnh nhân này chính là các sự thay đổi của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc và chính nó chịu trách nhiệm cho sự thẩm lậu. Những bệnh nhân này có thể được xếp loại vào nhóm phù hoàng điểm do tiểu đường mà không có sự thay đổi về hình thái và độ dày của các lớp võng mạc. Các hình ảnh thu được từ kỹ thuật chụp cắt lớp quang học (Optical coherence tomography – OCT) cho thấy có tỷ lệ đáng kể những trường hợp phù hoàng điểm do tiểu đường là do sự bong võng mạc do sự rỉ dịch. Trong một khảo sát 78 mắt của 58 bệnh nhân có phù hoàng điểm do tiểu đường cho thấy 24 (31%) có bong võng mạc nghiêm trọng. Phần lớn phù hoàng điểm do tiểu đường được xếp vào nhóm phù hoàng điểm do khuyếch tán vì chúng đã được chỉ ra có sự khuyếch tán hoặc có sự dày tại chỗ của phần ngoài nhân của các tế thị giác. Các bệnh nhân phù hoàng điểm do khuyếch tán với các tổn thương giải phẫu bệnh gần với vùng của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc thì dường như chắc chắn có thay đổi về hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc. Trong khi nguyên nhân của sự phù hoàng điểm do tiểu đường vẫn chưa được xác định rõ, thì sự mất khả năng của võng mạc đối với việc làm sạch các thành phần thẩm lậu từ các mao mạch và sự mất khả năng của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trong việc loại bỏ lượng nước ứ đọng quá mức tại võng mạc dường như là một nguyên nhân chính của bệnh. Người ta cho rằng khó có thể hiểu được rằng những thay đổi về giải phẫu bệnh ở bệnh nhân bị phù hoàng điểm chỉ là do hậu quả đơn thuần của việc thẩm lậu nước và các protein, tuy nhiên sẽ rất chắc chắn khi kết luận rằng rối loạn chức năng của hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc liên quan đến sự phát triển của phù hoàng điểm do tiểu đường như là bong võng mạch do dịch rỉ. Thật vậy trong các mô hình thực nghiệm bong võng mạc được gây ra viêm màng bồ đào do nội độc tố, khoảng trống phía dưới võng mạc đã được làm đầy với các đại phân tử được thẩm lậu qua hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc. Tóm lại, có một số lượng có ý nghĩa các bằng chứng lâm sàng cho thấy rối loạn chức năng của hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc là một phần của các biến chứng mạch máu trong bệnh võng mạc tiểu đường.

Sự thay đổi của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh tiểu đường.

Trong bệnh võng mạc tiểu đường có sự tổn thương về khả năng gắn kết chặt chẽ ở cả hàng rào nội mô và hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc. Bệnh tiểu đường và sự thiếu oxy (xảy ra ở giai đoạn muộn của bệnh võng mạc tiểu đường) gây ra sự phá vỡ hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc. Những sự thay đổi về cấu trúc siêu âm của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trong giai đoạn sớm của bệnh tiểu đường có thể được phát hiện bằng kính hiển vi điện tử trên các động vật thực nghiệm. Do giảm sự kết dính chặt chẽ của hàng rào biểu mô sắc tố trong bệnh tiểu đường dẫn đến sự tăng thẩm lậu các thành phần của máu có thể quan sát được trên động vật thực nghiệm cũng như bệnh nhân tiểu đường. Một sự thay đổi hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh võng mạc tiểu đường cũng ảnh hưởng đến sóng c của điện võng mạc đồ, dấu hiệu nhận biết tính toàn vẹn của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc. Trong các nghiên cứu proteomic so sánh các bệnh nhân tiền võng mạc tiểu đường và nhóm chứng tương đương về tuổi, cho thấy có sự thay đổi một cách có ý nghĩa vể biểu hiện gien của 62% protein của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc đã được thông báo có sự thay đổi trong các mô không phải võng mạc do tiểu đường, bao gồm các protein chịu trách nhiệm về chuyển hóa, chaperone ở các ty thể, các protein trong các trong lưới nội bào và nội bào, và sự phóng thích trong quá trình oxi hóa. Sự tăng tổng hợp quá mức của các protein liên quan đến sự chuyển hóa, hệ lưới nội mô và quá trình oxi hóa chỉ ra rằng tế bào biểu mô sắc tố võng mạc có thể đóng vai trò tương tự như các mô khác đối với các tổn thương trong bệnh tiểu đường. Do đó, tế bào biểu mô sắc tố võng mạc là một thành phần quan trọng về mặt hóa sinh cũng như cơ học của bệnh võng mạc tiểu đường.

Tác dụng bảo vệ hàng rào bào biểu mô sắc tố võng mạc của Broccophane.

Broccophane là dưỡng chất thực vật được chiết xuất chủ yếu từ bông cải xanh. Broccophane rất giàu sulforaphane là một isothiocynate dạng hoạt động. Khi vào trong cơ thể sulforaphane có tác dụng kích thích các tế bào tăng sản xuất thioredoxin, một protein có trọng lượng phân tử nhỏ khoảng 12.000 dalton, thuộc nhóm các protein tham gia điều hòa phản ứng oxi hóa khử nội sinh, có vai trò rất quan trọng trong nhiều phản ứng hóa sinh, giúp duy trì cấu trúc và bảo vệ chức năng cho mắt. Các nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy khi sử dụng sulphoraphane sẽ giúp các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc và các tế bào của võng mạc tăng tổng hợp lượng thioredoxin từ 1,6 – 1,8 lần:

Hình 4: biểu đồ mô tả lượng thioredoxin được tiết ra tại võng mạc

Thioredoxin có tác dụng giúp các tế bào chống lại các tác hại do các quá trình oxi hóa trong quá trình chuyển hóa của cơ thể. Thioredoxin bảo vệ các tế bào thông qua 3 cơ chế chính: thioredoxin giúp tăng hoạt hóa các tác nhân phiên mã gien, tăng quá trình loại bỏ các chất độc hại chủ yếu là các gốc tự do sinh ra trong quá trình chuyển hóa và quan trọng hơn cả là thioredoxin với cấu trúc đặc biệt của trung tâm hoạt động tại vị trí carbon 31 và 35 có chứa axit amin cysteine giúp cho nó có khả năng bất hoạt ASK-1 (hình 5).

Hình 5: cấu trúc của thioredoxin

Do đó thioredoxin có tác dụng ức chế quá trình tế bào chết theo chương trình thông qua lộ trình tín hiệu ASK-1 (hình 6), từ đó giúp bảo vệ các tế bào, đặc biệt là biểu mô sắc tố võng mạc trước các tác nhân gây hại do vậy giúp bảo vệ và chống sự phá vỡ cấu trúc của hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc.

Hình 6: tế bào chết theo chương trình qua lộ trình tín hiệu ASK-1

 Trong một nghiên cứu mới nhất được công bố năm 2013 Wei Cao và các cộng sự thuộc Viện Mắt, Trường Đại Học Tổng Hợp Oklahoma Hoa Kỳ cho thấy sulforphane có trong Broccophane chiết xuất từ bông cải xanh có tác dụng rất tốt trong việc bảo vệ các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trước tác động của các chất oxi hóa, kết quả nghiên cứu của các tác giả cho thấy khi cho các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc tiếp xúc với H2O2, thì có sự khác biệt một cách có ý nghĩa về mức độ tổn thương, ở nhóm tế bào biểu mô sắc tố võng mạc được bảo vệ bằng sulforaphane có tỷ lệ tế bào chết là 14% trong khi đó nhóm chứng có tỷ lệ tế bào chết là 48% (p<0,001) (hình 7)

Hình 7: Biểu đồ mô tả lượng tế bào biểu mô sắc tố võng mạc bị chết khi tiếp xúc với H2O2 theo thời gian ở nhóm được bảo vệ bằng sulforaphane (SF) và nhóm chứng (phosphate-buffered saline-PBS)

 Kết luận: Bệnh võng mạc tiểu đường là một biến chứng tổn thương võng mạc mắt rất hay gặp trong bệnh tiểu đường thường có kèm theo hiện tượng phù hoàng điểm và đây chính là lý do dẫn đến tổn thương thị lực và mù lòa. Một trong những nguyên nhân chính dẫn đến phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc do tiểu đường là do sự tổn thương của các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc dẫn đến phá vỡ hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc gây ra tình trạng tăng thẩm lậu các thành phần của máu vào võng mạc và tình trạng ứ dịch tại võng mạc. Broccophane được chiết xuất từ bông cải xanh rất giàu sulforaphane có tác dụng giúp tế bào biểu mô sắc tố võng mạc tăng tổng hợp thioredoxin một protein có vai trò rất quan trọng trong việc bảo vệ tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trước các tác nhân độc hại sinh ra trong quá trình chuyển hóa đặc biệt là trong bệnh tiểu đường.

TÓM TẮT

Bệnh võng mạc tiểu đường là một biến chứng chính của bệnh tiểu đường và là nguyên nhân hàng đầu gây ra mù lòa trên thế giới. Bệnh võng mạc tiểu đường thông thường đề cập đến tình trạng rối loạn của hàng rào giữa máu và võng mạc và sự tăng thẩm lậu của các thành phần của máu là đặc tính bệnh sinh chính của bệnh. Trong khi sự phá vỡ hàng rào nội mạc trong bệnh tiểu đường được chú trọng nghiên cứu rộng rãi thì sự thẩm lậu các thành phần của máu qua hàng rào tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh tiểu đường vẫn chưa được tập trung nghiên cứu nhiều. Chính sự thẩm lậu các thành phần của máu qua hàng rào tế bào biểu mô sắc tố võng mạc là nguyên nhân gây ra sự ứ nước quá mức tại võng mạc, sự phá vỡ hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc dường như chắc chắn đóng vai trò nhân quả trong sự phát triển của của một số dạng phù hoàng điểm do tiểu đường, một trong những nguyên nhân chính gây ra mất thị lực trong bệnh võng mạc tiểu đường. Bài bào này sẽ tập trung vào các chứng cứ lâm sàng gây phá vỡ hàng rào biểu mô sắc tố võng mạc trong bệnh tiểu đường. Cùng với đó là việc đề cập đến vai trò của Broccophane chiết xuất từ bông cải xanh với thành phần chính là Sulforaphane có tác dụng giúp tế bào tăng sản xuất thioredoxin, một loại protein có trọng lượng phân tử nhỏ có tác dụng bảo vệ các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc trước tác động của các yếu tố độc hại trong bệnh tiểu đường.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Hui-Zhuo Xu “RPE barrier breakdown in diabetic retinopathy: seeing is believing. j ocul biol dis inform (2011) 4:83–92
  2. Wei Cao “Sulforaphane Enhances the Ability of Human Retinal Pigment Epithelial Cell against Oxidative Stress,and Its Effect on Gene Expression Profile Evaluated by Microarray Analysis”. Hindawi Publishing Corporation Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013, Article ID 413024,13pages
  3. Strauss, “The retinal pigment epithelium in visual function,”Physiological Reviews,vol.85,no.3,pp.845–881,2005.
  4. G. Bazan, “Survival signaling in retinal pigment epithelial cells in response to oxidative stress: significance in retinal degenerations,”Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 572, pp. 531–540, 2006.5
  5. Tanito, H. Masutani, Y.-C. Kim, M. Nishikawa, A. Ohira, and J. Yodoi, “Sulforaphane induces thioredoxin through the antioxidant-responsive element and attenuates retinal light damage in mice,”InvestigativeOphthalmologyandVisualScience, vol. 46, no. 3, pp. 979–987, 2005.
  6. .Frank RN. Etiologic mechanisms in diabetic retinopathy. Ryan SJ, ed. Retina. 1994. Vol 2: 1243-76.
  7. .Crawford TN, Alfaro DV 3rd, Kerrison JB, Jablon EP. Diabetic retinopathy and angiogenesis. Curr Diabetes Rev. 2009 Feb. 5(1):8-13..
  8. .Klein R. The Diabetes Control and Complications Trial. Kertes C, ed. Clinical Trials in Ophthalmology: A Summary and Practice Guide. 1998. 49-70.
  9. Rodriguez-Fontal M, Kerrison JB, Alfaro DV, Jablon EP. Metabolic control and diabetic retinopathy. Curr Diabetes Rev. 2009 Feb. 5(1):3-7. .
  10. Liew G, Mitchell P, Wong TY. Systemic management of diabetic retinopathy. BMJ. 2009 Feb 12. 338:b441.
  11. Bhavsar AR. Diabetic retinopathy: the latest in current management. Retina. 2006 Jul-Aug. 26(6 Suppl):S71-9.
  12.  Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone acetonide and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2008 Sep.115(9):1447-  9, 1449.e1-10. .
  13. Federman JL, Gouras P, Schubert H, et al. Systemic diseases. Podos SM, Yanoff M, eds. Retina and Vitreous: Textbook of Ophthalmology. 1994. Vol 9: 7-24.
  14. Bhavsar AR, Emerson GG, Emerson MV, Browning DJ. Diabetic Retinopathy. Browning DJ. Epidemiology of Diabetic Retinopathy. Springer, New York.: 2010.
  15. Williams R, Airey M, Baxter H, Forrester J, Kennedy-Martin T, Girach A. Epidemiology of diabetic retinopathy and macular oedema: a systematic review. Eye (Lond). 2004 Oct. 18(10):963-83. [Medline].
  16. Gupta R, Kumar P. Global diabetes landscape-type 2 diabetes mellitus in South Asia: epidemiology, risk factors, and control. Insulin; 2008. 3:78-94.
  17. Zhang X, Saaddine JB, Chou CF, Cotch MF, Cheng YJ, Geiss LS, et al. Prevalence of diabetic retinopathy in the United States, 2005-2008. JAMA. 2010 Aug 11. 304(6):649-56.
  18. Aiello LM, Cavallerano JD, Aiello LP, Bursell SE. Diabetic retinopathy. Guyer DR, Yannuzzi LA, Chang S, et al, eds. Retina Vitreous Macula. 1999. Vol 2: 316-44.
  19. Meredith TA. Clinical Trials in Ophthalmology-A Summary and Practice Guide. Kertes C, ed. The diabetic vitrectomy study. 1998. 37-48.
  20. Harrison P. Monthly Ranibizumab Improves Diabetic Retinopathy. Medscape Medical News. Sep 5 2013.
Print Friendly, PDF & Email

About Hội Nội tiết & Đái tháo đường Miền Trung

Check Also

Rối loạn Lipid máu do thuốc

RỐI LOẠN LIPID MÁU DO THUỐC Nguyễn Hải Thủy DOI: 10.47122/vjde.2021.47.8 TÓM TẮT Rối loạn …