Suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường: từ cơ chế bệnh sinh đến cập nhật điều trị

SUY TIM Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG: TỪ CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐẾN CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ

Nguyễn Nguyên Trang¹, Nguyễn Anh Vũ², Lê Văn Chi^{2 1} Trường Đại học Kỹ thuật Y Dược Đà Nẵng ² Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế

DOI: 10.47122/vjde.2021.46.4

TÓM TẮT

Đái tháo đường là một bệnh mạn tính, phức tạp, đòi hỏi sự chăm sóc y tế không ngừng, vừa kết hợp kiểm soát làm giảm các yếu tố nguy cơ vừa kiểm soát glucose máu. Theo ước tính, năm 2017 hiện có khoảng 451 triệu  người bị đái tháo đường trên thế giới, dự kiến đến năm 2045 con số này sẽ đạt lên đến 693 triệu người. Và điều đặc biệt quan trọng là có đến khoảng một nửa số bệnh nhân (49,7%) bị đái tháo đường mà không được chẩn đoán. Các biến chứng tim mạch hiện tại vẫn là nguyên nhân hàng đầu của tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong ở cả bệnh nhân đái tháo đường típ 1 lẫn đái tháo đường típ 2. Bệnh nhân đái tháo đường có nhiều khả năng phát triển suy tim sung huyết hơn bệnh nhân không bị đái tháo đường (tỷ lệ mắc bệnh 30,9 so với 12,4 trường hợp trên 1.000 người/năm, tần suất mới mắc suy tim cao gấp 2,5 lần ở bệnh nhân đái tháo đường (95%, Cl 2,3-2,7). Sự khác biệt về tỷ lệ phát triển suy tim sung huyết giữa những người có và không mắc bệnh đái tháo đường lớn hơn nhiều ở các nhóm tuổi trẻ hơn. Ngoài tuổi tác và bệnh thiếu máu cơ tim, kiểm soát đường huyết kém hơn là một trong những yếu tố dự báo quan trọng về sự tiến triển suy tim sung huyết. Tình trạng suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường, ngoài nguyên nhân mạch máu lớn là tăng huyết áp và bệnh lý động mạch do xơ vữa, thì biến chứng vi mạch là bệnh cơ tim đái tháo đường cũng chiếm vị trí quan trọng.

Từ khóa: Đái tháo đường, suy tim, cơ chế, điều trị

SUMMARY

Heart failure in diabetic patients: From mechanism of pathogenesis to update treatment

Nguyen Nguyen Trang¹, Nguyen Anh Vu²,

Le Van Chi^{2 1}Da Nang University of Medical Technology anh Pharmacy

²Hue University of Medicine and Pharmacy

Diabetes is a complex, chronic illness requiring continuous medical care with multifactorial risk-reduction strategies beyond glycemic control. It was estimated that in 2017 there are 451 million (age 18–99 years) people with diabetes worldwide. These figures were expected to increase to 693 million) by 2045. It was estimated that almost half of all people (49,7%) living with diabetes are undiagnosed. Currently, cardiovascular complications remain the leading cause of morbidity and mortality in both type 1 and type 2 diabetes patients. Patients with diabetes were much more likely to develop congestive heart failure than patients without diabetes (incidence rate 30,9 vs. 12,4 cases per person-years, rate ratio 2,5, 95% CI 2,3– 2,7). The difference in congestive heart failure development rates between persons with and without diabetes was much greater in younger age-groups. In addition to age and ischemic heart disease, poorer glycemic control (hazard ratio 1,32 per percentage point of HbA1c) and greater BMI (1,12 per 2,5 units of BMI) were important predictors of congestive heart failure In the case of heart failure in diabetic patients, in addition to the cause of large blood vessels, hypertension and atherosclerosis, the microvascular complication of diabetic cardiomyopathy also plays an important role.

Keywords:     Diabetes,     heart     failure, pathogenesis, treatment

Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Nguyên Trang

Ngày nhận bài: 09/01/2021

Ngày phản biện khoa học: 09/02/2021 Ngày duyệt bài: 01/04/2021

Email: [email protected] Điện thoại: 0976100805

1.  ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một bệnh mạn tính, phức tạp, đòi hỏi sự chăm sóc y tế không ngừng, vừa kết hợp kiểm soát làm giảm các yếu tố nguy cơ vừa kiểm soát glucose máu [2]. Theo ước tính, năm 2017 hiện có khoảng 451 triệu người bị đái tháo đường trên thế giới, dự kiến đến năm 2045 con số này sẽ đạt lên đến 693 triệu người. Và điều đặc biệt quan trọng là có đến khoảng một nửa số bệnh nhân (49,7%) bị đái tháo đường mà không được chẩn đoán [6].

Các biến chứng tim mạch hiện tại vẫn là nguyên nhân hàng đầu của tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong ở cả bệnh nhân đái tháo đường típ 1 lẫn đái tháo đường típ 2 [12], [17]. Bệnh nhân đái tháo đường có nhiều khả năng tiến triển suy tim sung huyết hơn bệnh nhân không bị đái tháo đường (tỷ lệ mắc bệnh 30,9 so với 12,4 trường hợp trên 1.000 người/năm, tần suất mới mắc suy tim cao gấp 2,5 lần ở bệnh nhân đái tháo đường (95%, Cl 2,3-2,7). Sự khác biệt về tỷ lệ tiến triển suy tim sung huyết giữa những người có và không mắc bệnh đái tháo đường lớn hơn nhiều ở các nhóm tuổi trẻ hơn. Ngoài tuổi tác và bệnh thiếu máu cơ tim, kiểm soát đường huyết kém hơn là một trong những yếu tố dự báo quan trọng về sự tiến triển suy tim sung huyết [16].

Những nghiên cứu gần đây cho thấy, tỷ lệ suy tim nhập viện của bệnh nhân đái tháo đường (đã điều chỉnh tuổi, giới) cao gấp 2 lần so với những bệnh nhân không có đái tháo đường. Các hậu quả tim mạch, nhập viện và tiên lượng ở bệnh nhân đái tháo đường xấu hơn khi so với những người không mắc đái tháo đường [11],[14].

Tình trạng suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường, ngoài nguyên nhân mạch máu lớn là tăng huyết áp và bệnh lý động mạch do xơ vữa, thì biến chứng vi mạch là bệnh cơ tim đái tháo đường cũng chiếm vị trí quan trọng [1]. Mặc dù hiện nay đã có nhiều tiến bộ trong nghiên cứu sinh bệnh học của bệnh cơ tim đái

tháo đường, nhưng vẫn chưa có những khuyến cáo chuyên biệt về chẩn đoán cũng như chiến lược điều trị cho bệnh nhân [5]. Phần lớn bệnh nhân không có triệu chứng ở giai đoạn sớm, đồng thời còn bị chồng lấp bởi những biến chứng khác của đái tháo đường, do đó được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, khi đã có rối  loạn chức năng tâm thu và tình trạng suy tim được thiết lập [5],[9],[13].

Để nâng cao chất lượng điều trị, chăm sóc và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân, bên cạnh việc kiểm soát tốt glucose máu, hỗ trợ bệnh nhân đái tháo đường kiểm soát và quản lý các yếu tố nguy cơ tim mạch phối hợp sẽ giúp ngăn ngừa các biến chứng cấp tính cũng như làm giảm sự xuất hiện của các biến chứng mạn tính của căn bệnh mạn tính và đầy phức tạp này [2].

2.  NỘI DUNG CHÍNH

2.1. Tỷ lệ suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường

Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) và suy tim có liên quan chặt chẽ với nhau: bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ tiến triển suy tim cao hơn và những người bị suy tim có nguy cơ tiến triển bệnh ĐTĐ cao hơn. Hơn nữa, thuốc điều trị ĐTĐ làm tăng nguy cơ tử vong và nhập viện vì suy tim ở những bệnh nhân có và không bị suy tim từ trước. Khi hai bệnh được coi là riêng lẻ, suy tim có tiên lượng kém hơn nhiều so với bệnh ĐTĐ; do đó suy tim phải được ưu tiên điều trị ở những bệnh nhân có hai tình trạng trên và bệnh nhân ĐTĐ bị suy tim nên được quản lý bởi cả đội ngũ vừa tim mạch vừa nội tiết. Không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cụ thể nào được thực hiện để kiểm tra tác dụng của thuốc tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ suy tim, nhưng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng tất cả các biện pháp can thiệp có hiệu quả trong việc cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân suy tim đều có lợi như nhau ở những bệnh nhân có và không mắc bệnh ĐTĐ. Tác dụng tiêu cực của thuốc hạ glucose ở bệnh nhân suy tim hoặc tăng nguy cơ suy tim đã trở nên rõ ràng sau khi thu hồi Rosiglitazone, một Thiazolidinedione, khỏi thị trường châu Âu do có bằng chứng về tăng nguy cơ biến cố tim mạch và nhập viện vì suy tim [19].

Tỷ lệ suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ dao động từ 4-30% tùy theo nghiên cứu [7]. Tỷ lệ cao của suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ cũng đã củng cố khái niệm về rối loạn chức năng tâm thất và thay đổi cấu trúc tế bào cơ ngay cả khi không có quá trình tái cấu trúc tim rõ ràng. Thật vậy, các nghiên cứu siêu âm tim ở bệnh nhân ĐTĐ dường như không có triệu chứng, cho thấy tỷ lệ rối loạn chức năng tâm trương cao bằng phân tích Doppler mô, ngay cả khi không có rối loạn chức năng tâm thu rõ ràng. Tỷ lệ mắc bệnh suy tim ở những đối tượng này có vẻ liên quan chặt chẽ đến việc kiểm soát đường huyết và sự cải thiện HbA1c dẫn đến giảm 10% tỷ lệ tử vong do các nguyên nhân liên quan đến suy tim [15].

Trong nghiên cứu tiến cứu về bệnh ĐTĐ của Vương quốc Anh, cứ mỗi 1% tăng HbA1C

có liên quan đến tăng 12% tỷ lệ suy tim [21]. Suy tim không được nhận biết ở bệnh nhân

ĐTĐ cũng xuất hiện khá thường xuyên: hiện diện ở khoảng 28% bệnh nhân ĐTĐ (25% HFrEF và 75% HFpEF)[7].

2.2. Cơ chế bệnh sinh của suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường

Nguyên nhân của suy tim trong bệnh ĐTĐ chắc chắn là do đa yếu tố về bản chất, nhưng tăng đường huyết và kháng insulin dường như là yếu tố cốt lõi. Hơn nữa, kết quả của một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ suy tim tăng lên có thể liên quan đến các liệu pháp cụ thể, chẳng hạn như Insulin, Sulfonylurea (SU), Gliptins hoặc Glitazones.

Tuy nhiên, tác dụng của thuốc cần được đánh giá hết sức thận trọng, vì bệnh nhân  ĐTĐ thường nhận được nhiều liệu pháp điều trị đồng thời hoặc theo thời gian [10].

Hình 2.1. Sinh bệnh học của suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ (Nguồn: Dunlay S.M, Givertz M.M. et al, Circulation 2019, (140), pp. 294-324) [8]

Suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ ít nhất có liên quan nhân quả trong ba nhóm cơ chế: thứ nhất là do các bệnh đi kèm liên quan (ví dụ như tăng huyết áp, bệnh mạch vành), thứ hai là do ĐTĐ thúc đẩy nhanh cho sự phát triển của xơ vữa động mạch vành, thứ ba là do bệnh cơ tim ĐTĐ (liên quan đến bệnh lý vi mạch, các yếu tố chuyển hóa hoặc xơ hóa cơ tim) [4].

Hình 2.2. Mối quan hệ sinh lý bệnh giữa ĐTĐ, THA, BMV và suy tim, bao gồm cả vai trò tiềm ẩn của tác dụng độc hại trực tiếp của bệnh ĐTĐ (bệnh cơ tim ĐTĐ) đối với sự phát triển của suy tim (Nguồn: Wilkinson M.J et al, The American Journal of Medicine 2019, (132), pp. S3-S12) [22]

Hình 2.3. Các con đường của rối loạn chức năng tim dẫn đến bệnh cơ tim do đái tháo đường (Nguồn: Athithan L., World Journal of Diabetes 2019, 10(10), pp. 490-510) [3]

Một số giả thuyết đã được đưa ra để giải thích các cơ chế gây giảm sức co bóp cơ tim ở người ĐTĐ. Chúng bao gồm rối loạn chuyển hóa, tích tụ sản phẩm glycat hoá bậc cao, xơ hóa cơ tim, bệnh vi mạch, rối loạn hằng định Calci nội môi, bệnh thần kinh tự động và kháng insulin (Sơ đồ 2.1.)

Sơ đồ 2.1. Sinh lý bệnh của suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ (Nguồn: Kasznicki J., Arch Med Sci 2014, 3, pp. 546 – 556) [10]

2.3. Đánh giá và chẩn đoán suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường

2.3.1. Đánh giá suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ

Nguyên nhân chính của suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ là bệnh mạch vành (BMV), bệnh thận mạn, tăng huyết áp, và tác động trực tiếp của kháng insulin/tăng đường huyết trên cơ tim. Các cơ chế sinh lý bệnh phức tạp có thể là nguyên nhân dẫn đến sự phát triển rối loạn chức năng cơ tim, ngay cả khi không có BMV hoặc tăng huyết áp. Khi đó sự tồn tại của bệnh cơ tim do ĐTĐ cần được xác nhận [7]. Do vậy, cần tiến hành đánh giá một cách cẩn thận, tỉ mỉ và toàn diện các bệnh lý trên ở bệnh nhân ĐTĐ.

2.3.2. Chẩn đoán suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ

Chẩn đoán suy tim dựa theo hướng dẫn của ESC 2016 [2],[18].

Bảng 2.1. Hướng dẫn chẩn đoán suy tim theo ESC (2016) [18]

2.4. Điều trị suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường

Điều trị suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ bao gồm các liệu pháp dược lý và thiết bị với những lợi ích đã được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng kiểm soát ngẫu nhiên, trong đó 30 – 40% bệnh nhân có ĐTĐ. Hiệu quả điều trị phù hợp với bệnh nhân có và không có ĐTĐ, ngoại trừ Aliskiren, không được khuyến cáo ở bệnh nhân ĐTĐ do nguy cơ xảy ra các sự kiện bất lợi nghiêm trọng [7].

Bảng 2.2. Khuyến cáo điều trị suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ theo ESC 2019 [7]

Bảng 2.3. Khuyến cáo điều trị để làm giảm nguy cơ suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ theo ESC 2019 [7]

Gần đây, vài nghiên cứu cũng đã tiến hành để đánh giá vai trò của các loại thuốc phổ biến làm hạ glucose máu hiện có cũng như tìm ra và khuyến nghị sử dụng các liệu pháp tiềm năng trong tương lai để tối ưu hoá việc điều trị suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ.

Theo Kenny H.C. và cộng sự (2019), khi chúng ta bước vào kỷ nguyên cá nhân hóa trong quản lý bệnh ĐTĐ, việc xác định các chiến lược điều trị sẽ không chỉ dừng ở việc đạt được và duy trì kiểm soát glucose máu, mà vấn đề cũng rất cần thiết phải đặt ra là làm đảo ngược các biến chứng hiện có. Do vậy, việc  bổ sung các mục tiêu tầm vi mô để điều trị nhắm đích có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc thiết kế các chiến lược điều trị để đảo ngược các biến chứng cũng như điều trị suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ [11].

Mặc dù việc kiểm soát chặt chẽ đường

huyết đem lại nhiều lợi ích, nhưng một chiến lược như vậy không phải là đã đủ. Cụ thể, nguy cơ hạ đường huyết và hậu quả của nó vẫn là một mối đe dọa phổ biến với các phương pháp tiếp cận như vậy. Sự ra đời của thử nghiệm kết quả tim mạch cho các phương pháp điều trị ĐTĐ mới đã được phát hiện lợi ích bất ngờ của việc bảo vệ tim mạch ở một số nhóm tác nhân mới, chẳng hạn như GLP-1 RAs và chất ức chế SGLT-2.

Hơn nữa, hiện đại các phương pháp tiếp cận, chẳng hạn như kháng thể với PCKSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type  9); Liệu pháp điều trị RNA; điều trị nhắm đích các thành phần riêng biệt của phản ứng miễn dịch/viêm; và các phân tử nhỏ mới ngăn chặn các hành động của tín hiệu AGE, cũng có tiềm năng là liệu pháp mới cho bệnh ĐTĐ và bệnh tim mạch [20].

Hình 2.4. Các liệu pháp hạ đường huyết hiện tại và các mục tiêu điều trị tiềm năng có thể điều chỉnh suy tim do ĐTĐ (Nguồn: Kenny H.C., Circulation Research 2019, (124), pp. 121-141.)[11]

Hình 2.5. Các chiến lược điều trị mới nổi trong bệnh ĐTĐ và rối loạn chức năng chuyển hóa để chống lại bệnh tim mạch (Nguồn: Schmit A.M, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2019, (39), pp. 558-568) [20]

5. KẾT LUẬN

• Sinh lý bệnh của suy tim trong bệnh đái tháo đường rất phức tạp và sự hiện diện của suy tim góp phần quan trọng vào bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường. Suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường ít nhất có liên quan nhân quả trong ba nhóm cơ chế là do các bệnh đi kèm liên quan, do đái tháo đường thúc đẩy nhanh cho sự phát triển của xơ vữa động mạch vành và do bệnh cơ tim đái tháo đường, trong đó tăng đường huyết và kháng insulin là yếu tố cốt lõi. Việc đánh giá cũng như chẩn đoán suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường được thực hiện theo các khuyến cáo chẩn đoán suy tim hiện hành.
• Điều trị suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường cần có chiến lược cụ thể, rõ ràng và có sự kết hợp giữa các chuyên gia tim mạch cũng như chuyên gia nội tiết. Với tỷ lệ suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường khá cao, do đó cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa để phục vụ cho việc xác định các chiến lược điều trị, nhằm cải thiện các hậu quả của suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường cũng như hạn chế khả năng phát triển suy tim ngay từ đầu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. American Diabetes Association (2018), “Economic costs of diabetes in the US 2017”, Diabetes care, (41), pp. 917-928.
2. American Diabetes Association (2021), “Standards of Medical care in diabetes – 2021”, Diabetes care, 43(1), pp. S1-S232.
3. Athithan L., Gulsin S., McCann G.P., Levelt E. (2019), Diabetic cardiomyopathy: Pathophysiology, theories and evidence to date, World Journal of Diabetes, 10(10), pp. 490-510.
4. Bauter C., Lamblin N. et al (2003), Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcome, Cardiovascular Diabetology, 2:1.

http://www.cardiab.com/content/2/1/1.

5. Borghetti , von Lewinski D., Eaton DM, Sourij H., Houser SR., Wallner M. (2018), “Diabetic cardiomyophathy: Current and future therapies. Beyond glycemic control”, Fontiers in Physiology; 9

(1514), pp. 1-1518.

6. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, et al (2018), “IDF diabetes atlas: global estimates of diabetes prevalenca for 2017 and projections for 2045”, Diabetes Research and Clinical Practice, (138), pp. 271-281.
7. Cosentino , Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., (2019), “2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD”, European Heart Journal, 00, pp. 1-69.
8. Dunlay S.M, Givertz M.M. et al (2019), Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure A Scientific Statement From the American Heart Association and the Heart Failure Society of America. This statement does not represent an update of the 2017 ACC/AHA/HFSA heart failure guideline update, Circulation, (140), pp. 294-324.
9. Jia , Vincent G. DeMarco, James R. Sowers (2016), “Insulin resistance and hyperinsulinaemia in                                      diabetic cardiomyopathy”, Nat Rev Endocrinol, 12(3), pp. 144-153.
10. Kasznicki J., Drzewoski J. (2014), “Heart failure in the diabetic population: pathophysiology, diagnosis and management”, Arch Med Sci, (3), pp. 546-556.
11. Kenny H.C., Abel E.D. (2019), Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus Impact of Glucose-Lowering Agents, Heart Failure Therapies, and Novel Therapeutic Strategies, Circulation Research, (124), pp. 121-141.
12. Livingstone SJ, Looker HC, Hothersall EJ, et al. (2012), “Risk of cardiovascular disease and total mortality in adults with type 1 diabetes: Scottish registry linkage study”, PLoS Med ;9:e1001321. doi: 10.1371/journal.pmed.1001321.
13. Lorenzo-Almorós A., Tunón J., Orejas M., Cortés M., Egido J., Lorenzo Ó. (2017), “Diagnostic approaches for Diabetic cardiomyophathy”, Cardiovascular Diabetology, 16:28. Doi 10.1186/s12933-017-0506-x.

14. McAllister DA, Read S, Kerssens J, et al.(2018), I”ncidence of hospitalisation for heart failure and case-fatality among 3.25 million people with and without diabetes”, Circulation, (138), pp. 2774- 2786.

19. Nakai H., Takeuchi , Nishikage T., Lang R.M., Otsuji Y. (2009), Subclinical left ventricular dysfunction in asymptomatic diabetic patients assessed by two-dimensional speckle tracking echocardiography: correlation with diabetic duration, European Journal of Echocardiography, (10), pp. 926-932.
20. Nichols A., Ephross S.A., Gullion C.M., Brown J.B., Koro C.E. (2004), The Incidence of Congestive Heart Failure in Type 2 Diabetes, Diabetes Care, (27), pp. 1879-1884.
21. Paneni F, Beckman JA, Creager MA, Cosentino (2013), “Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I”, European Heart Journal, (34), pp. 2436-2446.
22. Ponikowski , Voor A.A., Anker S.D., Bueno H. et al (2016), 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis  and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, (37), pp. 2129-2200.
23. Rosano MC, Vitale C., Seferovic P. (2017), Heart Failure in Patients with Diabetes Mellitus, Cardiac Failure Review, 3(1), pp. 52-55. DOI: 10.15420/cfr.2016:20:2
24. Schmit A.M (2019), Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease Emerging Therapeutic Approaches, Arterioscler Thromb Vasc Biol, (39), pp. 558-568.
25. Stratton I.M., Adler A.I., Neil A.W., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R. (2000), Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study, BMJ, (321), pp. 405-412.
26. Wilkinson M.J, Zadourian A., Taub R. (2019), Heart Failure and Diabetes Mellitus: Defining the Problem and Exploring the Interrelationship, The American Journal of Medicine, (132), pp. S3-S12.