Tiền đái tháo đường, đề phòng hoặc làm chậm xuất hiện bệnh đái tháo đường

TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, ĐỀ PHÒNG HOẶC LÀM CHẬM

XUẤT HIỆN BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Thái Hồng QuangTrần Hữu Dàng, Đỗ Trung Quân,Nguyễn Khoa Diệu Vân,

Vũ Bích Nga, Nguyễn Kim Lương, Nguyễn Quang Bảy, Phan Hướng Dương

 

 Chịu trách nhiệm chính:

Ngày nhận bài:

Ngày phản biện khoa học:

Ngày duyệt bài:

 1. ĐẠI CƯƠNG.

• Giữa những năm 1979 – 1997, phân loại quốc tế đưa ra cụm từ “Rối loạn dung nạp glucose” (IGT- Impaired glucose tolerance), xét nghiệm chuẩn để xác định tình trạng này là định lượng glucose huyết thanh 2 giờ sau uống 75g glucose.
• Sau khuyến cáo của ADA năm 1997 và WHO 1999, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ đã có thay đổi: Chẩn đoán ĐTĐ khi nồng độ glucose lúc đói ≥ 7,0mmol/L (126mg/dL). “Rối loạn glucose máu lúc đói”(IFG – Impaired Fasting glucose) khi nồng độ glucose từ 6,1 – 6,9 mmol/L (110 – 125 mg/dL).
• HbA1c là xét nghiêm thứ ba được đưa vào như là xét nghiệm chuẩn đề chẩn đoán rối loạn dung nạp glucose. Năm 2009 đã đồng thuận sử dụng HbA1c > 6,5% để chẩn đoán bệnh ĐTĐ. ADA 2010 chính thức đưa vào một trong trong những tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ khi HbA1c ≥ 6,5%, và tiền ĐTĐ khi HbA1C từ 5,7- 6,4%.
• “Tiền ĐTĐ” là cụm từ để chỉ những người có rối loạn glucose máu khi đói (IFG), và / hoặc rối loạn dung nạp glucose (IGT), những người trong nhóm này tăng nguy cơ bị bệnh ĐTĐ trong tương lai. Tiêu chuẩn để xác định tiền Đái tháo đường sẽ được trình bày ở phần dưới đây.
• IFG và IGT không được xem là những thực thể lâm sàng, nhưng là những yếu tố nguy cơ cao đối với bệnh ĐTĐ và bệnh tim mạch. IFG và IGT liên quan với bệnh béo phì (đặc biệt béo bụng, béo trung tâm), rối loạn lipid máu với tăng triglyceride và/hoặc giảm HDL.C, tăng HA.
  • 1. Tỷ lệ tiền đái tháo đường.
  • – Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (IDF-2017) thông báo: Trong năm 2017 trên toàn cầu, 49,7% người bị đái tháo đường tuổi từ 18-99 (224 triệu người) không được chẩn đoán. 374 triệu người (7,7%) ở độ tuổi này có IGT, dự báo đến năm 2045, con số này sẽ tăng lên 587 triệu (8,4%), gần một nửa (47,8%) dưới 50 tuổi.
  • – Tổ chức Y tế Thế giới (WHO, 1999) và Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA, 2003) áp dụng các ngưỡng khác nhau đối về IFG (WHO: 6,1 – 6,9 mmol/L; ADA: 5,6 – 6,9 mmol/L), nhưng giống nhau về giá trị IGT (7,8 – 11,0 mmol/L). Trong 19 nghiên cứu áp dụng phân loại WHO 1999, tỉ lệ IFG, IGT và kết hợp IFG & IGT lần lượt là 43,9%, 41,0% và 13,5% đối với người da trắng là 29,2%, 49,4% và 18,2% (tương ứng) cho người châu Á. 14 nghiên cứu sử dụng phân loại của ADA2003, tỷ lệ trung bình IFG, IGT và kết hợp IFG & IGT lần lượt là 58,0%, 20,3% và 19,8% đối với người da trắng; 48,1%, 27,7% và 20,5% (tương ứng) cho người châu Á. Theo nghiên cứu tại Anh Tỷ lệ tiền ĐTĐ trong độ tuổi ≥ 16 tuổi ngày càng tăng, năm 2003 tỷ lệ tiền ĐTĐ tại quốc gia này là 11,6%, năm 2006 là 20,4%, 2009. 32,6% và năm 2011. 35,3%. Mỗi năm, khoảng 5-10% người bị tiền ĐTĐ ở Anh sẽ chuyển sang bệnh ĐTĐ, tuy nhiên, cũng có nghiên cứu cho thấy: ngay cả khi IGT được xem là yếu tố dự báo tốt nhất về ĐTĐ trong tương lai, thì khoảng trên một nửa người đã được xác định rối loạn này sẽ không bị ĐTĐ sau 10 năm, một phân tích gộp tương tự cũng đã ghi nhận gần hai phần ba người bị IFG sẽ không bị ĐTĐ sau 10 năm.
  • Tại Việt Nam:
  • – Năm 2012, Trần Quang Bình và CS, tại Hà Nam, trên 2710 người độ tuổi từ 40-64 kết quả cho thấy: IFG 8,7%, IGT 4,3%, kết hợp IFG và IGT 1,6%. Cao Mỹ Phượng và CS (2012), điều tra trên 775 đối tượng ≥ 45 tuổi tại Huyện Cầu Ngang, Trà Vinh cho thấy tỷ lệ tiền ĐTĐ là 19,3%.Theo kết quả điều tra STEP wise về các yếu tố nguy cơ của bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2015, dân số nhóm tuổi từ 18-69, tỷ lệ tiền ĐTĐ (dựa vào xét nghiệm glucose lúc đói) là 3,6%. Kết quả nghiên cứu của Bệnh viện Nội tiết TW năm 2012, tỉ lệ tiền ĐTĐ toàn quốc là 13.7%; Phạm Ngọc Minh năm 2011-2013, tỉ lệ tiền ĐTĐ tại Thái Nguyên là 13.5%; Chu Thị Hà và cs năm 2014 điều tra ĐTĐ tại thành phố Hà Nội, đối tượng từ 30-69 tuổi cho thấy tỷ lệ tiền ĐTĐ là 27,4%. Nguyễn Vũ Quỳnh Thi năm 2016, tỉ lệ tiền ĐTĐ tại Huế là 50.7%… Phan Hướng Dương (2016) nghiên cứu hiệu quả can thiệp có bổ sung metformin ở người có bổ sung metformin ở người có BMI ≥23kg/m2 tại Thành phố Hải phòng cho thấy: Can thiệp bổ sung metformin có hiệu quả thay đổi các chỉ số sau: Giảm tỷ lệ tiền đái tháo đường tiến triển thành đái tháo đường (4,9% so với 13%).Tăng tỷ lệ glucose máu trở về bình thường (59,8% so với 45%).

1.2. Khuyến cáo làm xét nghiệm để tầm soát, phát hiện ĐTĐ hoặc tiền ĐTĐ ở người lớn không có triệu chứng.

• Người trưởng thành có BMI ≥23 kg/m²
• hoặc người có hơn một trong số các nguy cơ sau:
• A1C ≥5,7%, rối loạn dung nạp glucose, hoặc tăng glucose huyết tương lúc đói ở những lần xét nghiệm trước.
• Có người thân đời thứ nhất bị ĐTĐ.
• Nhóm chủng tộc có nguy cơ cao (người Mỹ gốc Phi, Latinh, gốc châu Á, người Mỹ thổ dân, người sống ở các đảo trên biển Thái Bình Dương).
• Phụ nữ đã được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ
• Tiền sử bệnh tim mạch
• Tăng huyết áp (HA ≥ 140/90mmHg, hoặc đang điều trị THA)
• HDL cholesterol ≤35mg/dL (0,9mmol/l) và/hoặc triglyceride >250mg/dL (2,8mmol/l).
• Phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang.
• Không hoạt động thể lực.
• Các tình trạng lâm sàng khác liên quan với kháng insulin (như béo phì nặng, dấu gai đen (acanthosis nigricans).
• Đối với tất cả mọi đối tượng, xét nghiệm sẽ bắt đầu ở tuổi 45
• Nếu kết quả bình thường,xét nghiệm sẽ được làm lại ít nhất 3 năm một lần, cân nhắc làm lại sớm hơn tùy thuộc vào kết quả đầu tiên.

Những điểm cần lưu ý.

• Tất cả người từ tuổi 45Tuổi, tuổi là yếu tố nguy cơ chính đối với ĐTĐ týp 2.
• BMI và chủng tộc: Đối với người gốc châu Á, xét nghiệm glucose máu sẽ tiến hành cho bất kỳ người lớn nào có BMI ≥ 23 kg/m².
• Thuốc: Người đang điềutrịmột số thuốc như glucocorticoids, lợi tiểu thiazide, atypical antipsychotics, các loại thuốc này làm tăng nguy cơ bệnh ĐTĐ,
• Khoảng cách thời gian làm xét nghiệm: Khoảng cách thích hợp để làm XN không quy định chính xác, 3 năm XN một lần là thích hợp. Nếu còn nghi ngờ (XN dương tính giả, âm tính giả) phải làm lại, XN cũng sẽ phải làm lại trước thời gian khi có các biến chứng.
• Tầm soát cộng đồng: Tốt nhất tầm soát được tiến hành trong chiến lược chăm sóc sức khỏe cộng đồng vì sự cần thiết phải theo dõi và điều trị, nếu không có chương trình này thì không nên tiến hành, vì BN có XN dương tính có thể không yêu cầu hoặc không có cơ hội để tiếp cận theo dõi và chăm sóc tiếp.
• Tầm soát bệnh ĐTĐ ở khoa răng.Vì bệnh viêm quanh răng (periodontal disease) có liên quan với bệnh ĐTĐ, lợi ích của tầm soát sớm, để săn sóc bước đầu như là biện pháp để cải thiện phát hiện, chẩn đoán tiền ĐTĐ và ĐTĐ, một công trình nghiên cứu gần đây cho thấy: 30% BN trên 30 tuổi ở các phòng khám răng tổng quát có rối loạn glucose máu. Cần nghiên cứu sâu hơn để xác định tính khả thi, lợi ích, chi phí cho tầm soát trong tình trạng này.

1.3. Vai trò HbA1c áp dụng cho chẩn đoán ĐTĐ týp 2 và tiền ĐTĐ.

Xét nghiệm HbA1c sẽ được tiến hành khi áp dụng phương pháp đã được Chương trình chuẩn quốc gia về glycohemoglobin (National Glycohemoglobin Standardization Program- NGSP) cấp chứng chỉ và được chuẩn hóa áp dụng trong nghiên cứu của DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). HbA1c ≥ 6,5% xét nghiệm theo phương pháp sắc ký lỏng cao áp được xem là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoánĐTĐ.

HbA1c có một số thuận lợi hơn FPG và OGTT như: không phải nhịn đói, ổn định hơn, ít bị nhiễu khi bị stress hoặc bị bệnh khác. Tuy nhiên, HbA1c cũng có những bất lợi: Như độ nhạy thấp hơn ở điểm cắt đã được quy định, giá đắt hơn, đòi hỏi kỹ thuật cao, nên hạn chế áp dụng XN này ở một số vùng nhất định ở các nước đang phát triển, mặt khác tương quan không hoàn toàn giữa HbA1c với nồng độ glucose trung bình ở một số cá thể nhất định. Dữ liệu của NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) cho thấy: so với điểm cắt glucose khi đói ≥ 7,0mmol/l (126mg/dL), điểm cắt HbA1c ≥ 6,5% (48mmol/mol) đã bỏ sót không được chẩn đoán gần 1/3 trường hợp bị bệnh ĐTĐ.

Khi sử dụng HbA1c để chẩn đoán bệnh ĐTĐ cần phải quan tâm đến một số yếu tố sau đây:

– Tuổi: Các nghiên cứu dịch tễ học là cơ sở để khuyến cáo rằng, HbA1c chỉ có áp dụng cho người lớn để chẩn đoán bệnh ĐTĐ. Có áp dụng hay không các điểm cắt HbA1c tương tự để chẩn đoán ĐTĐ cho trẻ em và tuổi vị thành niên, vẫn còn chưa thống nhất.

– Chủng tộc/Sắc tộc: Nồng độ HbA1c cũng có thể thay đổi theo sắc tộc /chủng tộc. Ví dụ: người Mỹ gốc châu Phi có nồng độ HbA1c cao hơn người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha (non-Hispanic Whites) mặc dầu glucose lúc đói và glucose sau ăn khi làm nghiệm pháp tăng glucose máu có kết quả tương tự như nhau. Người Mỹ gốc châu Phi cũng có nồng độ fructosamine, glycated albumin, và nồng độ 1,5 anhydroglucitol thấp hơn, mặc dầu liên quan với nguy cơ các biến chứng là giống nhau ở những chủng tộc này.

– Bệnh về Hemoglobin/Thiếu máu. Hầu hết các bệnh lý về hemoglobulin không ảnh hưởng đến nồng độ HbA glycat hóa, hoặc kết quả phân tích số lượng HbA glycat hóa, đặc biệt, bệnh tế bào hình liềm (sickle cell) và các dị hợp tử HbA/HbC, HbA/HbD, HbA/HbE cũng không ảnh hưởng đến kết quả HbA1c. Bệnh Thalassemia α, và β cũng không ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm HbA1c, nên HbA1c vẫn được sử dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ ở những đối tượng này.Tuy nhiên, những bệnh hemoglobin it gặp như bệnh tế bào hình liềm đồng hợp tử (homozygous sickle cell), và các phức hợp dị hợp tử thalassemia/ bệnh hemoglobin có thể ảnh hưởng đến kết quả HbA1c. Trong trường hợp này, xét nghiệm glucose huyết tương và OGTT được tiến hành để chẩn đoán.

– Chu trình tế bào hồng cầu (Red blood cell turnover). Trong những tình trạng liên quan với tăng chu chuyển tế bào hồng cầu như khi mang thai (3 tháng giữa và 3 tháng cuối), vừa mất máu, hoặc truyền máu, điều trị bằng erythropoietin, hoặc lọc máu (hemolysis). Những tình trạng này, không sử dụng HbA1c, mà chỉ có nồng độ glucose huyết tương là được áp dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ.

– Không dùng kết quả HbA1c từ mẫu máu lấy đầu ngón tay (máu mao mach) để chẩn đoán và theo dỡi điều trị trên lâm sàng, nếu cần áp dụng, thì cũng cần phải đối chiếu, chuẩn hóa với kết quả từ máu tĩnh mạch.  Cũng như phương pháp định lượng glucose huyết thanh, nhiều nghiên cứu tiến cứu sử dụng HbA1c để dự báo về tiến triển bệnh đái tháo đường, đã chứng minh mối liên quan chặt, liên tục giữa HbA1c và diễn tiến về sau của bệnh ĐTĐ.

– Ngưỡng chẩn đoán HbA1c được ghi nhận là từ 5,7-6,4%. Như vậy, những người có IFG và/hoặc IGT, những người có HbA1c 5,7 – 6,4% được xếp vào nhóm có nguy cơ cao đối với bệnh ĐTĐ, bệnh tim mạch. Cần can thiệp tích cưc và tiếp tục theo dõi cẩn thận đối với những người có nguy cơ rất cao, như những người có HbA1c > 6% (42mmol/mol).

Thập kỷ gần đây, tỷ lệ mặc bệnh hàng năm (incidence) và tỷ lệ mắc (prevalence) bệnh ĐTĐ týp 2 ở tuổi vị thành niên đã tăng đột biến, đặc biệt ở một số chủng tộc. ADA 2019 lại nhắc lại câu hỏi đặt ra hiện nay là giá trị HbA1c ở tuổi trẻ em, đặc biệt ở những chủng tộc nhất định được áp dụng như thế nào? và câu trả lời là: Không phải HbA1c, mà OGTT hoặc FPG là những xét nghiệm thích hợp hơn để chẩn đoán ĐTĐ ở các đối tượng này. ADA thừa nhận có rất ít các dữ liệu ủng hộ lấy HbA1c để chẩn đoán bệnh ĐTĐ týp 2 ở trẻ em và vị thành niên. HbA1c cũng không khuyến cáo áp dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ ở trẻ em bị bệnh xơ nang tụy (cystic fibrosis) hoặc những hội chứng xuất hiện cấp tính ĐTĐ typ 1. HbA1c không bị nhiễu khi áp dụng để chẩn đoán đối với trẻ em bị bệnh hemoglobin. Có thể sử dụng HbA1c để chẩn đoán ĐTĐ týp 2 ở những đối tượng này.

Một vấn đề đang cần tranh luận gần đây là: Liệu HbA1c có thể được áp dụng để xác định tình trạng tiền ĐTĐ hay không, đây là câu hỏi rất quan trọng. Ủy ban chuyên gia của WHO khuyên không áp dụng HbA1c với mục đích này vì chưa đủ bằng chứng. Ủy ban chuyên gia của ADA/IDF/EASD cũng chưa rõ ràng về quan điểm, còn lưỡng lự, các ủy ban này có nghiên cứu giới hạn 6-6,5%, nhưng không khuyến cáo áp dụng giới hạn này, ADA (2010) đưa ra giới hạn từ 5,7-6,4% theo kết quả nghiên cứu từ NHANES.

Một số nghiên cứu khác ghi nhận HbA1c có thể giúp tránh phải làm OGTT để xác định tiền ĐTĐ. Vẫn còn nhiều nghiên cứu khác chứng minh có sự không đồng nhất giữa HbA1c vànồng độ glucose lúc đói, nghĩa là rất nhiều người sẽ bị phân loại nhầm bởi HbA1C. Tuy nhiên, vì HbA1c là chỉ dấu tốt hơn liên quan với nồng độ glucose máu, một câu hỏi đặt ra, liệu nồng độ glucose lúc đói có gây xếp loại nhầm nhiều hơn so với HbA1c? Nếu tiền ĐTĐ đang nổi lên như là thể loại lâm sàng quan trọng, và nếu HbA1c trở thành một xét nghiệm để sàng lọc đầu tiên đối với rối loạn glucose máu, áp dụng nó để xác định những người bị tiền ĐTĐ cần phải cân nhắc nghiêm túc, cẩn thận.

Như vậy, thực tế trong thực hành lâm sàng ở một số quốc gia đang phát triển như ở nước ta, các xét nghiệm chính để chẩn đoán tiền ĐTĐ và ĐTĐ là các thông số về glucose máu (nồng độ glucose máu lúc đói, 2 giờ sau ăn hay sau xét nghiệm OGTT). Xét nghiệm HbA1c là xét nghiệm để bổ sung chẩn đoán, giúp xác định nguyên nhân tăng glucose máu trong một số trường hợp cấp cứu (tăng glucose máu trong stress, do uống thuốc, đặc biệt có giá trị lớn trong theo dõi kết quả điều trị….

Tóm tắt một số tình huống không áp dụng HbA1c để chẩn đoán bệnh ĐTĐ:

– Tất cả trẻ em và thanh thiếu niên, bệnh nhân (BN) ở mọi lứa tuổi nghi ngờ bị bệnh ĐTĐ đường typ 1.

– BN có các triệu chứng của bệnh ĐTĐ dưới 2 tháng

– BN bị bệnh cấp tính (nguy cơ phải nhập viện)

– BN đang dùng thuốc làm tăng glucose máu như steroid, thuốc chống loạn thần.

– BN có tổn thương tuyến tụy cấp tính, bao gồm cả phẫu thuật tụy.

– Đang có thai

– BN bị bệnh thận mạn giai đoạn 4-5, đang được điều trị erythropoietin.

– Có rối loạn về di truyền, bệnh về máu, và các yếu tố liên quan đến XN HbA1c.

Một số tình huống khi phân tích các kết quả xét nghiệm để chẩn đoán bệnh ĐTĐ… Ví dụ:

– Nếu HbA1c là 7% (53mmol/mol) và kết quả làm lại là 6,8% (51mmol/mol), sẽ được chẩn đoán xác định bị ĐTĐ.

– Nếu hai XN khác nhau (như HbA1c và FPG) cả hai đều có kết quả trên ngưỡng chẩn đoán, cũng được chẩn đoán ĐTĐ.

– Nhưng nếu hai kết quả không phù hợp với nhau, thì, XN có kết quả trên ngưỡng chẩn đoán phải làm lại, chẩn đoán được xác định trên cơ sở kết quả XN đã làm lại này. Ví dụ: nếu BN có hai lần kết quả HbA1c ≥ 6,5%, FPG < 7mmol/L (<126mmol/L), những người này sẽ được chẩn đoán ĐTĐ.

– Khi làm lại, lại cho kết quả dưới ngưỡng chẩn đoán, trong trường hợp này, ít có khả năng liên quan với HbA1c, mà liên quan với FPG, nhất là với 2h PG, đặc biệt nếu mẫu máu để trong nhiệt độ phòng và không quay ly tâm tốc độ cao. Trừ khi lỗi là của phòng xét nghiệm, những BN như vậy có thể sẽ có kết quả xét nghiệm gần giới hạn ngưỡng chẩn đoán, cần theo dõi chặt và 3-6 tháng sau làm lại xét nghiệm.

1.4. Khuyến cáo Tầm soát dựa trên yếu tố nguy cơ đối với ĐTĐ týp 2 và tiền ĐTĐ ở trẻ em và trẻ vị thành niên không có triệu chứng.

Xét nghiệm nên được cân nhắc ở thanh niên (*) bị béo phì (≥ 85th percentile) hoặc béo phì (≥ 95th percentile) (A), và ở những trẻ có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ dựa vào mức độ liên quan với ĐTĐ.

– Tiền sử mẹ bị ĐTĐ hoặc ĐTĐ thai kỳ khi mang thai lúc còn trẻ (A).

– Tiền sử gia gia đình bị ĐTĐ týp 2: cha, mẹ, anh chị em ruột, hoặc người thân thế hệ thứ 2.

– Chủng tộc (người Mỹ bản địa, người Mỹ gốc Phi, La tinh, Châu Á, người sống ở đảo trên Thái Bình Dương).

– Dấu hiệu kháng insulin hoặc những tình trạng liên quan với kháng insulin (bệnh gai đen, THA, rối loạn lipid máu, hội chứng buồng trứng đa nang, hoặc nhẹ cân so với tuổi thai).

(*) Sau dậy thì hoặc sau 10 tuổi, tùy thuộc vào yếu tố nào có trước. Nếu xét nghiệm bình thường, khuyến cáo nên lặp lại xét nghiệm ít nhất 3 năm một lần, hoặc thường xuyên hơn nếu BMI tăng.

1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền đái tháo đường

Nồng độ glucose huyết tương khi đói (IFG): 5,6 – 6,9mmol/l (100-125mg/dL).

Nồng độ glucose huyết tương 2h (IGT) sau uống 75g glucose là 7,8 – 11,0mmol/l (140-199mg/dL).

HbA1c từ 5,7% đến 6,4%.

Cũng phải lưu ý rằng, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và một số tổ chức về ĐTĐ một số nước khác định nghĩa IFG ở điểm cắt là 6,1mmol/L (110mg/dL).

Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền đái tháo đường và đái tháo đường.

2. HẬU QUẢ CỦA TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

2.1. Tiến triển thành đái tháo đường

Tỷ lệ chuyển từ tiền ĐTĐ sang ĐTĐ thay đổi theo đặc điểm dân số và các tiêu chí xác định tiền ĐTĐ. Trong một phân tích tổng hợp đánh giá tiến triển tiền ĐTĐ thành ĐTĐ được công bố vào năm 2007, 4,4% – 6,4% bệnh nhân với IGT, 6,1% – 9,2% bệnh nhân với IFG và 10% -15% bệnh nhân có cả IGT và IFG bị ĐTĐ. Kết quả của Chương trình phòng chống đái tháo đường (DPP), tỷ lệ mắc ĐTĐ được ghi nhận là 11% trong nhóm chứng. Trong nghiên cứu phòng chống đái tháo đường Da Qing của Trung Quốc (CDQDPS), tỷ lệ tích lũy của bệnh ĐTĐ trong khoảng thời gian 20 năm, được ghi nhận là cao hơn 90% nhóm bị IGT so với nhóm chứng.  Ở người mắc tiền ĐTĐ sau 5 năm khoảng 30% trở thành ĐTĐ thực sự và sau 10 năm có khoảng 50 % trở thành ĐTĐ thực sự.

2.2. Bệnh thận

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy tiền ĐTĐ có liên quan với tăng nguy cơ mắc bệnh thận mãn tính. Trong một nghiên cứu nhằm ước lượng và so sánh tỉ lệ bệnh thận mạn trong cộng đồng người bị tiền ĐTĐ, kết quả cho thấy 17,7% bệnh nhân tiền ĐTĐ bị bệnh thận mạn. Kết quả của nghiên cứu KORA F4, tiền ĐTĐ có liên quan với vi đạm niệu, giảm chức năng thận và bệnh thận mạn.

2.3. Thần kinh

Tiền ĐTĐ có liên quan đến rối loạn chức năng hoạt động tự chủ của tim: Giảm nhịp tim, giảm điều hòa giao cảm của tim và tăng tỷ lệ rối loạn cương dương. Cũng có nhiều bằng chứng chứng minh tần suất cao hơn ở bệnh đa dây thần kinh vô căn, thần kinh cảm giác đau và bệnh thần kinh sợi nhỏ trong số những người có IGT. Những phát hiện này cho thấy tổn thương các sợi thần kinh nhỏ mất myelin làm rối loạn cảm giác đau, nhiệt và điều chỉnh chức năng tự trị trước khi phát triển bệnh đái tháo đường.

2.4. Bệnh võng mạc

Gần 8% những người bị tiền ĐTĐ trong nghiên cứu DPP có những triệu chứng về bệnh võng mạc do đái tháo đường, nhiều nghiên cứu cho thấy tiền ĐTĐ có liên quan đến tăng nguy cơ mắc bệnh võng mạc do đái tháo, tùy thuộc vào phương pháp được sử dụng để phát hiện bệnh.

2.5. Bệnh mạch máu lớn

Tiền đái tháo đường có liên quan đến tăng nguy cơ phát triển bệnh mạch máu lớn. Bệnh nhân bị tiền ĐTĐ có khuynh hướng phát triển các biến chứng mạch máu lớn, thông qua các cơ chế phân tử phức tạp liên quan đến tình trạng tăng glucose máu và kháng insulin. Các nghiên cứu cắt ngang đã cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch vành ởngười bị tiền ĐTĐ.

3. PHÒNG NGỪA HOẶC LÀM CHẬM TIẾN TRIỂN THÀNH ĐTĐ

Sàng lọc tiền ĐTĐ và nguy cơ ĐTĐ týp 2 dựa vào các yếu tố nguy cơ (mục1-4), hoặc có thể tham khảo bảng trắc nghiệm dưới đây như ADA risk test để tầm soát sớm tiền ĐTĐ và ĐTĐ týp 2.

Người có A1c 5,7-6,4% (39-47mmol/mol), IGT, IFG được xác định là những người có nguy cơ cao đối với ĐTĐ týp 2, là những đối tượng cần áp dụng các biện pháp dự phòng tích cực tránh chuyển sang bệnh ĐTĐ.

Sử dụng A1c để sàng lọc tiền ĐTĐ sẽ không chắc chắn khi có các bệnh hemoglobulin hoặc những tình trạng ảnh hưởng đến chu chuyển tế bào hồng cầu. (mục 1-3).

Khuyến cáo nên theo dõi ít nhất hàng năm việc phát triển thành ĐTĐ týp 2 ở người bị tiền ĐTĐ. (E).

Những biện pháp dưới đây đã và đang được áp dụng để phòng ngừa hoặc trì hoãn tiến triển thành ĐTĐ:

• Có thể áp dụng một trong hai bảng sau đây để sàng lọc sớm bệnh ĐTĐ và tiền ĐTĐ.

Bảng trắc nghiệm về nguy cơ bị ĐTĐ. (Chú ý: 1ibs = 0,4535 kg).

 Ghi chú:

Bảng tham khảo dưới đây để lượng giá tình trạng thừa cân béo phì:

Định nghĩa về béo phì: Trong bảng này, tiêu chuẩn béo phì theo tiêu chuẩn WPRO 2000

(Ban chỉ đạo Văn phòng khu vực Tây Á Thái Bình Dương của WHO, Hiệp hội Thế giới về nghiên cứu béo phì và Ban dự án béo phì Thế giới).

–   Nếu (BMI ≥ 30kg/m2): rất béo phì

–   Nếu (30 >BMI≥ 25): béo phì

–   Nếu (24.9>BMI≥ 23): nguy cơ thừa cân

–   Nếu (22.9>BMI≥ 18.5): cân nặng bình thường

–   Nếu (BMI<18.5): nhẹ cân

Định nghĩa về béo phì theo tiêu chuẩn châu Âu:

3.1.Thay đổi lối sống.

Thay đổi lối sống là biện pháp đầu tiên, quan trọng, có hiệu quả để đề phòng hoặc làm chậm phát triển bệnh ĐTĐ.

Đã có 3 thử nghiệm chính về dự phòng bệnh ĐTĐ bằng can thiệp lối sống như ở Trung Quốc (n= 577), Phần Lan (n=522) và Hoa kỳ (the diabetes prevention program n=3234), tất cả người tham gia thử nghiệm đều có rối loạn dung nạp glucose và tuổi trung bình khoảng 50 tuổi, mỗi thử nghiệm đều cho kết quả giảm 40-60% nguy cơ tương đối về tỷ lệ mới mắc bệnh ĐTĐ.

Nghiên cứu tại Trung Quốc (Da Qing study) có 3 nhóm can thiệp: Bằng chế độ ăn lành mạnh, tập thể lực và nhóm phối hợp cả chế độ ăn và tập thể lực. Kết quả cho thấy: can thiệp phối hợp bằng chế độ ăn và tập thể lực trong 20 năm giảm bệnh võng mạc nặng do ĐTĐ từ 16% xuống 9,2%, giảm tử vong do bệnh tim mạch từ 20% xuống 12% và tử vong do mọi nguyên nhân từ 38% xuống 28%, sự khác biệt này chỉ gặp ở giới nữ, can thiệp làm chậm sự xuất hiện bệnh ĐTĐ chỉ được 3,6 năm.

Khi áp dụng phương pháp can thiệp lối sống cần lưu ý một số điểm sau:

3.1.1. Khuyến khích bệnh nhân tiền ĐTĐ tham gia chương trình can thiệp thay đổi lối sống tích cực để giảm và duy trì giảm 7% cân nặng. Cố gắng giảm 7% cân nặng trong 6 tháng đầu can thiệp,tiếp theo, thời gian dài hơn (4 năm), cần giảm được 7-10%, với nhịp độ giảm cân từ 0,5-1kg/tuần, xác định lượng calorie hàng ngày, các chất đưa vào cần cung cấp 500-1000 calorie/ngày (phụ thuộc cân nặng cơ thể lúc ban đầu). Thời gian đầu nên giảm mỡ trong chế độ ăn.

Mục tiêu hoạt động thể lực để tiêu hao ít nhất 700kcal/tuần, muốn vậy phải hoat động thể lực cường độ trung bình ít nhất 150 phút trong một tuần, ví dụ như đi bộ tích cực nhanh, phân bổ hoạt động trong tuần với tần số thấp nhất 3 lần/tuần, ít nhất 10 phút mỗi buổi tập.Tập nặng tối đa 75 phút cũng có thể áp dụng để đạt tới mục tiêu 150 phút/tuần hoạt động thể lực. Chương trình tập áp dụng tùy từng người bệnh cụ thể.

3.1.2. Dựa vào việc ưu tiên bệnh nhân, can thiệp phòng ngừa ĐTĐ có hỗ trợ kỹ thuật có thể hiệu quả trong việc phòng ĐTĐ týp 2 và cần được cân nhắc. (B)

3.1.3. Chương trình can thiệp dự phòng sẽ đạt kết quả cao nếu được tài trợ hoặc chi trả bảo hiểm. (B)

3.2. Hút thuốc.

Hút thuốc có thể làm tăng nguy cơ bị ĐTĐ týp 2, vì vậy, đánh giá mức độ hút thuốc và khuyên ngừng hút thuốc sẽ là một phần trong chăm sóc thường quy đối với những người có nguy cơ cao với bệnh ĐTĐ.

3.3. Can thiệp bằng thuốc.

Các thuốc như metformin, ức chế alpha-glucosidase, GLP-1 agonists, TZD, và một số thuốc khác điều trị thừa cân, béo phì [như: lorcaserin (specific 5-HT2c(serotonin) receptor agonist), Phentormine/Topiramate ER (central noradrenergic effects), Liraglutide (GLP-1receptor agonist)] đã được cấp phép để điều trị giảm cân đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu có tác dụng làm giảm tỷ lệ hàng năm những người tiền ĐTĐ chuyển thành ĐTĐ.

DPP đã tiến hành thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên metformin và troglitazone ở những người có rối loạn dung nạp glucose (IGT). Nhánh nghiên cứu về troglitazone sau đó phải ngừng vì nhiễm độc.

Y văn đã công bố hai thử nghiệm khác thuộc nhóm thiazolidinediones, cả hai thử nghiệm đều tiến hành ở những người có rối loạn dung nạp glucose. Thử nghiệm DREAM (Diabetes REduction Approaches with ramipril and rosiglitazon Medication study), thuốc thử nghiệm là rosiglitazone, kéo dài trong 3 năm, với 5269 người có rối loạn dung nạp glucose hoặc rối loạn đường huyết khi đói theo tiêu chuẩn của WHO, và Thử nghiệm ACTNOW bằng pioglitazone với 602 người rối loạn dung nạp glucose, theo dõi trong 2,4 năm. Cả hai thử nghiệm cho thấy, tỷ lệ mới mắc bệnh ĐTĐ giảm (giảm nguy cơ tương đối 62% trong thử nghiệm DREAM và 72% trong ACT NOW). Tuy nhiên, khi làm xét nghiệm người tham gia đã không ngừng uống thuốc đã làm tăng câu hỏi liệu nghiên cứu dự phòng ĐTĐ hay nghiên cứu điều trị.

Hiệu quả của acarbose cũng đã được xác định bởi THE STOP-NIDDM TRIAL đăng tải năm 2002. Đây là công trình nghiên cứu đa trung tâm, đối chứng, với số lượng 1368 bị IGT, glucose lúc đói ≥ 5,6mmol/l, tuổi trung bình 54,5, BMI trung bình 31, được xếp ngẫu nhiên vào: nhóm uống acarbose 100mg hoặc placebo, thời gian theo dõi trung bình 3,3 năm. Chẩn đoán ĐTĐ dựa trên OGTT.

Điều trị acarbose làm giảm nhẹ cân nặng (-0,5kg) so với tăng nhẹ ở nhóm placebo (+0,3kg p=0,018). Trên cơ sở OGTT, điều trị acarbose giảm nguy cơ ĐTĐ 25% (p=0,0015). Hiệu quả của thuốc độc lập với tuổi, giới, BMI. Nếu chẩn đoán ĐTĐ dựa theo khuyến cáo của ADA, điều trị acarbose giảm 36,4% tỷ lệ mới mắc ĐTĐ (p=0,0003). Rõ ràng, acarbose rất có hiệu quả đề phòng hoặc làm chậm tiến triển từ IGT sang ĐTĐ.

Nhóm thuốc được quan tâm nhiều nhất là metformin. Chương trình dự phòng bệnh ĐTĐ (The Diabetes Prevention Program – DPP) cho thấy: Metformin làm giảm tỷ lệ mới mắc bệnh ĐTĐ trong 2,8 năm 31% so với nhóm chứng, tác dụng của metformin duy trì 1-2 tuần sau khi ngừng thuốc.

Metformin có cơ sở, bằng chứng rất mạnh chứng minh an toàn trong thời gian dài, được xem là thuốc để điều trị dự phòng ĐTĐ. Đối với các loại thuốc khác, giá cả, tác dụng phụ và tính lâu dài còn cần phải được nghiên cứu tiếp.

Trong nghiên cứu DPP, phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai kỳ, metformin và biện pháp can thiệp lối sống tích cực giảm nguy cơ ĐTĐ giống nhau là 50%, và cả hai biện pháp can thiệp này duy trì được kết quả cao trong thời gian 10 năm theo dõi sau đó. Trong nghiên cứu Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP-1) metformin và can thiệp lối sống giảm nguy cơ ĐTĐ tương tự nhau sau 30 tháng theo dõi, nhưng nghiên cứu IDPP-1 can thiệp lối sống cường độ thấp hơn trong DPP.

Dựa trên những kết quả trong DPP, và một số nghiên cứu trình bày trên metformin được khuyến cáo là một biện pháp can thiệp đối với những người có nguy cơ cao bị ĐTĐ (như người có tiền sử ĐTĐ thai kỳ, hoặc người có BMI ≥ 23g/m2 người Châu Á). Giá Metformin có thể không thay đổi trên 10 năm trên thị trường.

Khi áp dụng metformin để điều trị dự phòng bệnh ĐTĐ cần lưu ý những điểm sau:

3.3.1. Liệu pháp Metformin để điều trị dự phòng ĐTĐ týp 2 nên được cân nhắc ở người bị tiền ĐTĐ, đặc biệt là ở những người có nguy cơ thừa cân (BMI ≥ 23kg/m2) (*), những người < 60 tuổi, và phụ nữ từng bị ĐTĐ thai kỳ. (A)

3.3.2. Metformin làm giảm nguy cơ hoặc làm chậm sự khởi phát ĐTĐ týp 2 ở bệnh nhân người lớn, bệnh nhân quá cân bị tiền ĐTĐ và có thêm các yếu tố nguy cơ mà đã áp dụng việc thay đổi lối sống tích cực trong vòng 3 đến 6 tháng nhưng vẫn không đạt được hiệu quả kiểm soát đường huyết thích hợp.

3.3.3. Sử dụng lâu dài Metformin có thể có liên quan với thiếu vitamin B sinh hóa, và đo định kỳ nồng độ vitamin B12 nên được cân nhắc ở bệnh nhân được điều trị Metformin, đặc biệt là ở những người bị thiếu máu hoặc bị viêm thần kinh ngoại biên. (B), Cần kiểm tra nồng độ vitamin B12 cho những người điều trị metformin lâu dài để phát hiên thiếu vitamin này.

* Theo phân loại Quốc tế về béo phì củaBan chỉ đạo Văn phòng khu vực Tây Á Thái Bình Dương của WHO, Hiệp hội Thế giới về nghiên cứu béo phì và Ban dự án béo phì Thế giới (WPRO 2000): BMI < 18,5 = nhẹ cân; từ 18,5-22,9=bình thường;từ 23,0- 24,9= nguy cơ thừa cân; từ 25,0-29,9= béo phì độ 1, BMI ≥ 30= béo phì độ 2.

3.3.4. Can thiệp phẫu thuật.

Phẫu thuật để đề phòng sự phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 ở nước ta chưa được phổ cập, tuy nhiên, bệnh béo phì càng tăng, song song với tỷ lệ càng tăng tiền ĐTĐ và ĐTĐ, can thiệp phẫu thuật cũng là một lĩnh vực nên được quan tâm.

Y văn trong nước còn quá ít công trình nghiên cứu về vấn đề này, đây là một hướng điều trị dự phòng bệnh ĐTĐ týp 2 cho những người béo phì nặng được áp dụng ở nhiều quốc gia có tỷ lệ bệnh béo phì cao.

Một trong những công trình nghiên cứu đầu tiên là của Pories và CS(1995), nghiên cứu tiến cứu trong thời gian 7,6 năm, với 608 người bị béo phì, tuổi trung bình 37,3, tiến hành phẫu thuật cầu nối dạ dày (gastric bypass), trong số này có 152 người làm IGT ở lúc bắt đầu nghiên cứu, kết quả giảm cân nặng cơ thể 33%, tỷ lệ mới mắc bệnh ĐTĐ týp 2 hàng năm 0,17%. Không có nhóm đối chứng.

Công trình của Long và CS (1994), nghiên cứu hiệu quả của phẫu thuật cầu nối dạ dày đối với tỷ lệ bệnh ĐTĐ týp 2 ở 109 người bị béo phì, ĐTĐ được chẩn đoán bằng bằng IGT, thời gian nghiên cứu 5,8 năm. Kết quả giảm cân 52%, tỷ lê ĐTĐ 0,15% năm so với 4,6% ở nhóm chứng.

Công trình của Sjostrom và CS (2004), nghiên cứu trên 4047 người bị béo phì, được tiến hành phẫu thuật dạ dày, gần 70% làm phẫu thuật chỉnh hình dạ dày vách đứng (vertical banded gastroplasty), gần 24% tạo vách đơn giản và 6% làm cầu nối dạ dày, thời gian theo dõi 10 năm. Cuối năm thứ hai, tỷ lệ mới mắc hàng năm của ĐTĐ của những người phẫu thuật là 0,10% so với nhóm chứng là 3,2%.

Những công trình nghiên cứu gần đây cho thấy can thiệp phẫu thuật giảm cân ổn định (23,4% sau 2 năm, 16,1% sau 10 năm), giảm 75% nguy cơ tương đối bệnh ĐTĐ so với nhóm chứng. Can thiệp phẫu thuật làm tỷ lệ sau 2 năm và 10 năm về phát triển bệnh ĐTĐ týp 2, bệnh tim mạch, và giảm tử vong ở người lớn bị béo phì. (Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P et al JAMA. 2012;307:56–65. Một số nghiên cứu trước đây đã cho thấy, sau phẫu thuật bắc cầu nối dạ dày (gastric bypass surgery), 78% người bị ĐTĐ, 98% người bị IGT trước phẫu thuật, glucose máu trở lại bình thường. (Pories WJ, MacDonald KG, Flickinger EG, Dohm GL et al, Ann Surg. 1992;215:633–642)

Nhìn chung, những nghiên cứu trên đây ở những người bị béo phì có hoặc không có IGT đã chứng tỏ rằng, phẫu thuật chỉnh hình, hay tạo cầu nối dạ dày đã làm giảm cân một cách ổn định, đóng góp vào giảm tỷ lệ thền ĐTĐ và bệnh ĐTĐ týp 2. Mặc dầu, sau phẫu thuật bệnh nhân dễ bị rối loạn hấp thu, đặc biệt các vitamin và chất khoáng. Bệnh nhân vẫn có nguy cơ tăng cân nếu không kiểm soát chế độ ăn sau phấu thuật một cách nghiêm ngặt.

3.4. Phòng ngừa bệnh tim mạch

Tiền ĐTĐ có liên quan với tăng nguy cơ tim mạch; vì thế, cần tầm soát và điều trị các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. (B)

3.5. Giáo dục và hỗ trợ tự quản lý ĐTĐ

Chương trình giáo dục và hỗ trợ tự quản lý ĐTĐ có thể là nơi phù hợp cho người bị tiền ĐTĐ tiếp nhận giáo dục và hỗ trợ để phát triển và duy trì hành vi có thể phòng ngừa và trì hoãn sự phát triển của ĐTĐ týp 2. (B)

3.6. Tầm soát và chẩn đoán tiền ĐTĐ ở thanh thiếu niên và trẻ em. Phần 1-4

4. KẾT LUẬN

Tiền đái tháo đường là cụm từ để chỉ một giai đoạn trung gian giữa bình thường và ĐTĐ týp 2, là những người có IGF và/hoặc IGT, là nhóm có nguy cơ cao bị bệnh ĐTĐ týp 2, liên quan với bệnh béo phì, rối loạn lipid máu, THA.

Tiêu chuẩn để xác định tiền ĐTĐ tuy đã được đưa ra, nhưng chưa được thống nhất, và chưa thật rõ ràng, hiện vẫn chưa có bằng chứng cụ thể để đưa ra một khuyến cáo điều trị tình trạng này. Can thiệp lối sống vẫn là biện pháp quan trọng để điều trị, quản lý tiền ĐTĐ. Tùy từng trường hợp cụ thể mà áp dụng các loại thuốc thích hợp. Khi điều trị bằng thuốc, phương án điều trị phải được xác định trước và điểm dừng phải có dự định, cẩn thận khi chỉ định cho trẻ em và người trẻ tuổi. Metformin đang là thuốc được nghiên cứu nhiều (cả ngắn hạn và dài hạn) và được xem là thuốc có thể chỉ định để điều trị dự phòng hoặc làm chậm bệnh ĐTĐ.

Qua nhiều nghiên cứu, các kết quả nghiên cứu đã cho thấy bệnh ĐTĐ có thể được dự phòng hoặc làm chậm sự phát triển của nó bằng các biện pháp can thiệp đơn lẻ hay phối hợp như can thiệp lối sống, tập luyện thể lưc hay bằng thuốc.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bệnh viện Nội tiết Trung ương 2013. Báo cáo Hội nghị tổng kết hoạt động của Dự án phòng chống ĐTĐ quốc gia năm 2012 và triển khai kế hoạch năm 2013.
2. Thái Hồng Quang. Thực hành lâm sàng bệnh Đái tháo đường. Nhà xuất bản Y học. 2012. Dự phòng hoặc làm chậm xuất hiện bệnh ĐTĐ týp 2. 454 – 469.
3. American Diabetes Association. Prevention or Delay of Týp 2Diabetes: Standards of Medical. Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S29–S33 | https://doi.org/10.2337/dc19-S003.
4. American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2019.Jan; 42(Supplement 1): S13-S28. https://doi.org/10.2337/dc19-S002.
5. Robert M. Cohen, Shannon Haggerty, and William H. Herman. HbA1c for the Diagnosis of Diabetes and Prediabetes: Is It Time for a Mid-Course Correction? J Clin Endocrinol Metab. 2010 Dec; 95(12): 5203–5206.
6. Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group. The Diabetes Prevention Program (DPP): description of lifestyle intervention. Diabetes Care 2002;25(12):2165‒2171.
7. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of týp 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. The New England Journal of Medicine. 2002;346(6):393–403.
8. H. Cho, J.E. Shaw, S. Karurang, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. April 2018Volume 138, Pages 271–281.
9. CDC – National diabetes statistics report 2017
10. Wilson CYY et al. Prevalence of prediabetes across ethnicities. Nutrients 2017.
11. National survey on the risk factors of non-communicable diseases. STEPS Vietnam 2015
12. Hertzel CG et al. Annual incidence and relative risk of diabetes. 2007
13. Journal of the ameeican college of cardiology Vol. 2018. ACC Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Týp 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease.
14. J et al. Finnish Diabetes Prevention Study: Effect of lifestyle intervention. N.Engl J.Med. 2001; 344: 1343-50
15. Guangwei Li, Ping Zhang, Jinping Wang, Edward W Gregg, Wenying Yang, Qiuhong Gong, Hui Li, Hongliang Li, Yayun Jiang, Yali An, Ying Shuai, Bo Zhang, Jingling Zhang, Theodore J Thompson, Robert B Gerzoff, Gojka Roglic, Yinghua Hu, Peter H Bennett. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 2008; 371: 1783–89
16. Mainous III AG, Tanner RJ, Baker R, et al. Prevalence of prediabetes in England from 2003 to 2011: population-based, cross-sectional study BMJ Open. Published online June 9 2014.
17. Prediabetes diagnosis and treatment: A review. World J Diabetes. 2015 Mar 15; 6(2): 296–303.
18. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström CD, Karason K, Wedel H, Ahlin S, Anveden Å, Bengtsson C, Bergmark G, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012;307:56–65. [PubMed]
19. Pories WJ, MacDonald KG, Flickinger EG, Dohm GL, Sinha MK, Barakat HA, May HJ, Khazanie P, Swanson MS, Morgan E. Is type II diabetes mellitus (NIDDM) a surgical disease? Ann Surg. 1992;215:633–642; discussion 643. [PMC free article] [PubMed].
20. MC et al. J. clin Endocrinol. Metab. 2011; 96: 3067-77
21. DB et al. Obesity 2012; 20 : 330-42
22. A et al. Lancet 2009; 374 : 1606-16
23. Dagenais GR Gerstein HC Holman R et al.for the DREAM Trial Investigators Effects of ramipril and rosiglitazone on cardiovascular and renal outcomes in people with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: results of the Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial. Diabetes Care. 2008; 31: 1007-1014
24. World Health Organization: Obesity. Preventing and Managing the Global Endemic. WHO Technical Report Series no 894. WHO, Geneva, 2000
25. The Obesity Task Force of the National Heart, Lung and Blood Institute: Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults-The Evidence Report. Obes Res 6, 51S–209S (1998)
26. WHO/IASO/IOTF. The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity and its Treatment. Health Communications Australia Pty Ltd, 2000