Hiệu quả trên đường huyết và các yếu tố nguy cơ tim mạch của Dapagliflozin trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ tim mạch cao: Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược trong 24 tuần và kéo dài thêm 28 tuần

HIỆU QUẢ TRÊN ĐƯỜNG HUYẾT VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CỦA DAPAGLIFLOZIN TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 CÓ NGUY CƠ TIM MẠCH CAO: NGHIÊN CỨU ĐA TRUNG TÂM, NGẪU NHIÊN, MÙ ĐÔI, CÓ ĐỐI CHỨNG GIẢ DƯỢC TRONG 24 TUẦN VÀ KÉO DÀI THÊM 28 TUẦN

Trần Minh Triết*,  Nguyễn Thị Bích Đào**

* Khoa Nội Tiết, BV Đại học Y Dược TPHCM

** Phó Chủ Tịch Hội Nội Tiết & Đái tháo đường Việt Nam

ABSTRACT

Dapagliflozin’s Effects on Glycemia and Risk Factors for Cardiovascular disease in type 2 diabetic patients with cardiovascular disease high-risk factors: A 24-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study With a 28-Week Extension.

Objectives: To assess the efficacy and safety of dapagliflozin, a selective sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, compared with placebo in patients with type 2 diabetes (T2D), documented pre-existing cardiovascular disease (CVD), and a history of hypertension. Research Designs and Methods: Patients (N = 922) were randomized to receive 10 mg dapagliflozin or placebo in a double-blind trial for 24 weeks, followed by a 28-week extension period. In patients receiving insulin, the insulin dose was reduced by 25% at randomization. Patients were stratified by age, insulin use, and time from the most recent qualifying cardiovascular (CV) event. Co-primary end pointswere a change frombaseline in hemoglobin A1c (HbA1c) and the proportion of patients achieving a combined reduction in HbA1c of ‡0.5% (5.5 mmol/mol), body weight (BW) of ‡3%, and systolic blood pressure (SBP) of ‡3 mmHg. Results:  At 24 weeks, dapagliflozin significantly reduced HbA1c (20.38% [24.2 mmol/mol]) from baseline (8.18%) compared with a slight increase with placebo from baseline (8.08%) (0.08% [0.9 mmol/mol]). Significantly more patients met the three-item end point with treatment with dapagliflozin than with placebo (11.7% vs. 0.9%, respectively). Changes were maintained over 52 weeks. Although∼42% of  patients were > 65 years old, similar results were observed in both age-stratified groups. Serious adverse events, hypoglycemia, urinary tract infections, and cardiac disorders were similar between groups. Adverse events of hypotension, dehydration, hypovolemia, genital infection, and renal failure or impairment occurred more often with dapagliflozin treatment. Conclusions: In this study that evaluated T2D patients who were at high risk for future CVD events, dapagliflozin administration had significantly greater effects in reducing HbA1c, BW, and SBP, without adversely impacting CV safety when compared with placebo treatment.

Chịu trách nhiệm chính: Trần Minh Triết

Ngày nhận bài: 20.10.2015

Ngày phản biện khoa học:1.11.2015

Ngày duyệt bài: 20.11.2015

I. ĐẠI CƯƠNG

Những bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 càng lớn tuổi càng nhiều bệnh lý đi kèm và phải phối hợp rất nhiều thuốc điều trị (ví dụ: bệnh lý tim mạch, tăng huyết áp, béo phì) (1-4). Việc kiểm soát đường huyết tích cực có thể gây hại do tác dụng phụ của một số thuốc hạ đường huyết, do tuổi cao hay do việc sử dụng nhiều thuốc cùng lúc. Hiện tại chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của thuốc hạ đường huyết trên những bệnh nhân ĐTĐ típ 2 lớn tuổi có nguy cơ tim mạch cao.

Dapagliflozin là thuốc đầu tiên trong nhóm thuốc ức chế SGLT-2 (ức chế chọn lọc kênh đồng vận chuyển Na-Glucose 2, từ đó làm giảm tái hấp thu glucose ở ống thận, tăng thải glucose qua nước tiểu giúp giảm đường huyết) được phép lưu hành.

Các nghiên cứu quan sát cho thấy dapagliflozin có hiệu quả giảm đường huyết đói sau 1 tuần, giảm HbA1c ở tất cả các giai đoạn của ĐTĐ típ 2, giảm huyết áp và giảm cân. Vì vậy, nhóm thuốc ức chế SGLT-2 là một nhóm thuốc mới giúp kiểm soát đường huyết không phụ thuộc insulin. Qua các thử nghiệm lâm sàng, dapagliflozin  dung nạp tốt khi đơn trị liệu hay phối hợp với metformin, sulfonylureas và insulin (5-10).

Tuy nhiên, hiện nay vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của thuốc ức chế SGLT-2 trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có nguy cơ tim mạch cao. Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu để xác định hiệu quả của dapagliflozin về giảm HbA1c, cân nặng và huyết áp tâm thu (HATThu) ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có nguy cơ tim mạch cao (định nghĩa : bệnh nhân lớn tuổi với nguy cơ biến chứng tim mạch tăng do bệnh lý tim mạch có sẵn và tăng huyết áp; và bệnh nhân sử dụng nhiều thuốc đồng thời như thuốc hạ đường huyết uống, insulin, thuốc hạ áp, thuốc lợi tiểu bao gồm cả lợi tiểu quai).

Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược trong 24 tuần và đánh giá thêm về tính an toàn và hiệu quả lâu dài của dapagliflozin trong 52 tuần.

II. THIẾT KẾ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

1. Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược trong 24 tuần và kéo dài thêm 28 tuần thực hiện tại Châu Âu, Châu Á, Mỹ, Canada và Argentina. Nghiên cứu vẫn còn đang được tiếp tục theo dõi thêm 52 tuần (tổng cộng 104 tuần).

2. Điều trị và can thiệp

922 bệnh nhân đái tháo đường đang được điều trị (ngoại trừ rosiglitazone) được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 thành hai nhóm: phối hợp thêm dapagliflozin 10mg 1 lần/ngày hoặc giả dược. Bệnh nhân được phân nhóm theo tuổi (<65 hay ≥ 65 tuổi), sử sụng insulin ở thời điểm phân nhóm (không hoặc có), thời gian xuất hiện biến cố tim mạch gần nhất  (<1 hay ≥ 1 năm). Trong 28 tuần kéo dài thêm, bệnh nhân tiếp tục được điều trị như đã cho trong 24 tuần trước.

3. Kết cục về hiệu quả và tính an toàn

Kết cục chính bao gồm: sự thay đổi HbA1c sau 24 tuần và tỉ lệ bệnh nhân đạt được cả 3 mục tiêu gồm mức giảm HbA1c tuyệt đối ≥ 0,5%, mức giảm  trọng lượng toàn bộ cơ thể tương đối ≥ 3%, mức giảm HATThu tuyệt đối lúc ngồi ≥ 3 mmHg.

Những kết cục phụ quan trọng gồm: sự thay đổi HATThu trung bình khi ngồi ở tuần thứ 8 và 24, tỉ lệ thay đổi cân nặng trung bình, tỉ lệ bệnh nhân có BMI ban đầu ≥ 27 kg/m² giảm được ≥ 5% cân nặng.

Ngoài ra các yếu tố khác cũng được đánh giá bao gồm: sự thay đổi HATTrương trung bình khi ngồi, tỉ lệ bệnh nhân có HATThu lúc ngồi ban đầu ≥ 130mmHg giảm xuống <130mmHg, sự thay đổi cân nặng trung bình, sự thay đổi HbA1c trung bình ở bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 8% và HbA1c ban đầu ≥ 9%, tỉ lệ bệnh nhân đạt HbA1c < 7%, sự thay đổi đường huyết đói trung bình ở tuần thứ 1 và thứ 24, tỉ lệ bệnh nhân được điều trị tăng cường cứu nguy ở tuần 4, 8, 16, 24 và 52, tỉ lệ bệnh nhân đạt được giảm HbA1c ≥ 0,5%, tỉ lệ bệnh nhân đạt được giảm HATThu lúc ngồi ≥ 3 hay ≥ 5mmHg, sự thay đổi liều insulin hàng ngày trung bình ở bệnh nhân được điều trị với insulin.

Tính an toàn và dung nạp của dapagliflozin so với giả dược được đánh giá bởi các biến cố ngoại ý bao gồm: biến cố tim mạch, kết quả xét nghiệm, điện tâm đồ, dấu hiệu sinh tồn, biến cố hạ đường huyết, độ thanh lọc creatinin, và các dấu hiệu lâm sàng trong 52 tuần.

4. Phân tích thống kê

Các kết cục chính được kiểm định bởi mô hình ANCOVA và phương pháp Cochran-Mantel-Haenszel. Các kết quả từ nghiên cứu kéo dài được phân tích theo phương pháp lập lại theo chiều dọc.

III. KẾT QUẢ

1. Hiệu quả

Đặc điểm ban đầu

Độ tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu khoảng 63 tuổi, trong đó 43% bệnh nhân trên 65 tuổi, nữ giới chiếm 31%. Bệnh nhân có cân nặng và BMI trung bình lần lượt là 93kg và 33kg/m².  Hầu hết các bệnh nhân đều có các biến chứng trên tim mạch như bệnh mạch vành (>70%), đột quỵ, bệnh động mạch ngoại biên…Hơn 50% bệnh nhân đã bị tăng huyết áp > 10 năm. HbA1c trung bình ở nhóm điều trị dapagliflozin và giả dược lần lượt là 8.08% và 8.18%. Hầu hết các bệnh nhân đều được phối hợp nhiều loại thuốc hạ đường huyết, cũng như sử dụng đồng thời các thuốc khác như thuốc huyết áp (trong đó gần 20% được sử dụng lợi tiểu quai), thuốc hạ lipid máu và aspirin.

Hiệu quả trên đường huyết

Ở tuần thứ 24, nhóm điều trị dapagliflozin có HbA1c trung bình giảm − 0.38% (−4.2 mmol/mol) từ HbA1c ban đầu là 8.18% so với nhóm giả dược có HbA1c tăng nhẹ 0.08% (0.9 mmol/mol) từ HbA1c ban đầu là 8.08%. Sự giảm HbA1c khi điều trị dapagliflozin đã hiệu chỉnh với giả dược có ý nghĩa thống kê ở tuần thứ 24 (−0.46% [−5.0 mmol/mol], p < 0,0001) và duy trì đến tuần thứ 52 (−0.66% [−7.2 mmol/mol].

Nhóm điều trị dapagliflozin có HbA1c giảm nhiều hơn so với nhóm giả dược ở bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 8% (−0.56% [−6.1 mmol/mol] so với −0.08% [0.9 mmol/mol]) và ở bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 9% (−0.99% [−10.8 mmol/mol] so với −0.35% [−3.8 mmol/mol]) ở tuần thứ 24 và khuynh hướng giảm nhiều hơn này vẫn tiếp tục đến tuần thứ 52.

Nhóm điều trị dapagliflozin có tỉ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c < 7 % nhiều hơn gấp 2 lần so với nhóm giả dược (16.4% so với 8.4%, p< 0.05) và sự khác biệt này tiếp tục duy trì đến tuần thứ 52 (14.6% so với 5.1%).

Dapagliflozin có hiệu quả trên bệnh nhân có suy thận nhẹ (eGFR ≥ 60 và < 90ml/p/1.73m²)

Ngoại trừ bệnh nhân cần  điều trị tăng cường, nhóm điều trị dapagliflozin có đường huyết đói trung bình giảm nhanh và nhiều hơn so với nhóm giả dược ở tuần thứ 1, duy trì đến tuần thứ 24 (−0.57 so với −0.35) và tuần thứ 52 (−0.96 so với −0.01). Nhóm điều trị dapagliflozin có tỉ lệ  điều trị tăng cường  thấp hơn so với nhóm giả dược ở tuần thứ 52 (24.6% so với 51.8%). Nhóm điều trị dapagliflozin có liều insulin hàng ngày thay đổi là 1 đơn vị/ngày so với nhóm giả dược là 5.1 đơn vị/ngày ở tuần thứ 24 (p < 0.05), tương tự là 4.7 đơn vị/ngày so với 10.7 đơn vị/ngày ở tuần thứ 52.

Cân nặng

Nhóm điều trị dapagliflozin có cân nặng trung bình giảm nhiều hơn so với nhóm giả dược ở tuần thứ 24(−2.56% so với −0.3%) và tiếp tục duy trì đến tuần thứ 52(−2.89% so với −0.29%). Sự giảm cân nặng khi điều trị dapagliflozin hiệu chỉnh với giả dược có ý nghĩa thống kê ở tuần thứ 24 (−2.1 kg, nominal p <0.05) và duy trì đến tuần thứ 52 (−2.51 kg).

Nhóm điều trị dapagliflozin có tỉ lệ bệnh nhân với BMI ban đầu ≥ 27 kg/m² giảm được ≥ 5% cân nặng cao hơn gấp 4 lần so với nhóm giả dược ở tuần thứ 24 (16.5% so với 4%) và ở tuần thứ 52 (15.8% so với 6.8%).

Huyết áp

Nhóm điều trị dapagliflozin có HATThu trung bình khi ngồi giảm nhiều hơn so với nhóm giả dược ở tuần thứ 24. Sự giảm HATThu khi ngồi hiệu chỉnh của dapagliflozin cao hơn so với giả dược có ý nghĩa thống kê ở tuần thứ 8 (−1.97 mmHg) và duy trì đến tuần thứ 24 (−1.95 mmHg), tuần thứ 52 (−3.58 mmHg) (p < 0,0001). Sự khác biệt về tỉ lệ bệnh nhân có HATThu trung bình khi ngồi ban đầu ≥ 130mmHg giảm dưới <130mmHg giữa nhóm điều trị dapagliflozin và giả dược không rõ ràng ở tuần thứ 24 (29.4% so với 24.2%) nhưng rõ hơn ở tuần thứ 52 (24% so với 13.2%). Nhóm điều trị dapagliflozin có HATTrương lúc ngồi trung bình giảm nhẹ ở tuần thứ 24 (−1.7 mmHg) so với nhóm giả dược (−0.4 mmHg) và ở tuần thứ 52 lần lượt là −1.7 so với −0.2 mmHg.

Lợi ích lâm sàng trên kết cục 3 mục tiêu kết hợp

Tỉ lệ bệnh nhân đạt được cả 3 mục tiêu ở nhóm điều trị dapagliflozin là 12% so với nhóm giả dược là 1% và điều này duy trì đến tuần thứ 52 (lần lượt là 6.6% so với 0.7%). Nhóm điều trị dapagliflozin có tỉ lệ bệnh nhân đạt được giảm HbA1c tuyệt đối ≥ 0,5% cao hơn gấp 2 lần so với nhóm giả dược ở tuần thứ 24 (45.3% so với 20.6%, p<0.05) và sự khác biệt này càng nhiều hơn ở tuần thứ 52 (30.6% so với 7%). Nhóm điều trị dapagliflozin có tỉ lệ bệnh nhân đạt được giảm cân nặng tương đối ≥ 3% cao hơn gấp 3 lần so với nhóm giả dược ở tuần thứ 24 (40% so với 13.9%), tương tự ở tuần thứ 52 (31.9% so với 13.1%). Sự khác biệt về tỉ lệ bệnh nhân đạt được giảm HATThu tuyệt đối khi ngồi ≥ 3 mmHg giữa nhóm điều trị dapagliflozin và giả dược không rõ ràng ở tuần thứ 24 (49.1% so với 41.6%) nhưng rõ hơn ở tuần thứ 52 (32% so với 22.2%).

Tính an toàn và dung nạp

Các biến cố ngoại ý

Hầu hết các biến cố ngoại ý ở mức độ nhẹ và trung bình. Phần lớn các trường hợp ngừng nghiên cứu dựa trên tiêu chuẩn ngừng nghiên cứu về kết quả xét nghiệm đã được định nghĩa trong đề cương. Nghiên cứu này không được thiết kế để đánh giá biến cố tim mạch giữa 2 nhóm nhưng chúng tôi đã liệt kê một số nguyên nhân tử vong trong cả 2 nhóm. Trong nhóm điều trị dapagliflozin, các nguyên nhân tử vong gồm: đột tử (3 trường hợp), suy đa cơ quan (1), nhồi máu cơ tim (2), sốc nhiễm trùng/sốc tim (1). Trong nhóm điều trị giả dược, nguyên nhân tử vong gồm: tai biến mạch máu não (1), thuyên tắc phổi (1). Theo đánh giá của nhóm nghiên cứu, tình trạng tử vong này không liên quan đến thuốc nghiên cứu. Số liệu về tính an toàn khi phân tích theo phân nhóm bệnh nhân có suy tim sung huyết và/hoặc có dùng thuốc lợi tiểu quai. Số biến cố hạ đường huyết bằng nhau giữa các nhóm. Việc ngừng nghiên cứu do biến cố hạ đường huyết rất hiếm (1 trường hợp trong nhóm dapagliflozin và 2 trường hợp trong nhóm giả dược).

Các biến cố được quan tâm đặc biệt

Nhiễm nấm sinh dục nhiều hơn ở nhóm điều trị dapagliflozin tuy nhiên không có trường hợp nào nghiêm trọng. Trong khi đó, nhiễm trùng tiểu có tỉ lệ như nhau giữa 2 nhóm.

Tỉ lệ xuất hiện giảm chức năng thận cao hơn trong nhóm điều trị dapagliflozin, chủ yếu được phát hiện bằng xét nghiệm. Hầu hết các biến cố ngoại ý đều được điều trị tốt hoặc bình thường trở lại. Biến cố ngoại ý về hạ huyết áp, mất nước, giảm thể tích xảy ra thường hơn ở nhóm điều trị với dapagliflozin tuy nhiên không có trường hợp nào nghiêm trọng.

Phân nhóm bệnh nhân <65 tuổi và ≥ 65 tuổi

Các phân tích theo nhóm tuổi không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về hiệu quả so với dân số nghiên cứu chung. Trong mỗi phân nhóm, nhóm điều trị dapagliflozin có HbA1c giảm nhiều hơn có ý nghĩa thống kê và tỉ lệ bệnh nhân đạt được cả 3 mục tiêu nhiều hơn ở tuần thứ 24. Trong phân nhóm ≥ 65 tuổi, sự thay đổi HATThu khi ngồi ở tuần thứ 8 không có ý nghĩa thống kê. Giảm HbA1c và cân nặng vẫn tiếp tục duy trì đến tuần thứ 52 ở cả 2 nhóm.

Tỉ lệ bệnh nhân có ≥ 1 biến cố ngoại ý liên quan đến điều trị tương tự nhau giữa các nhóm điều trị trong cả hai phân nhóm < 65 tuổi và  ≥ 65 tuổi (dapagliflozin 72.6% và giả dược 71.6%; dapagliflozin 75.8% và giả dược 75.8%). Tỉ lệ bệnh nhân ngừng nghiên cứu do biến cố ngoại ý ở nhóm điều trị dapagliflozin cao hơn nhóm giả dược trong phân nhóm < 65 tuổi (9.8% so với 5.7%) và trong  phân nhóm ≥ 65 tuổi (16.5% so với 12.1%). Tỉ lệ bệnh nhân có ≥ 1 biến cố ngoại ý nghiêm trọng tương tự nhau giữa các nhóm điều trị trong phân nhóm <65 tuổi,  nhưng nhiều hơn ở nhóm điều trị dapagliflozin trong phân nhóm ≥ 65 tuổi (15.5% so với 11.1%). Tỉ lệ bệnh nhân có ≥ 1 biến cố giảm độ lọc cầu thận trong phân nhóm ≥ 65 tuổi nhiều hơn trong phân nhóm < 65 tuổi. Trong mỗi phân nhóm theo tuổi, tỉ lệ bệnh nhân có ≥ 1 biến cố giảm độ lọc cầu thận ở nhóm điều trị dapagliflozin nhiều hơn nhóm chứng (< 65 tuổi: 7.1% so với 3.8%; ≥ 65 tuổi: 18.6% so với 10.6%)

Phân nhóm bệnh nhân theo điều trị insulin

Khi phân tích phân nhóm theo sử dụng insulin, các kết cục chính cho thấy hiệu quả vượt trội của điều trị dapagliflozin so với giả dược được ghi nhận tương tự với dân số nghiên cứu chung. Đáng chú ý là sự thay đổi HATThu lúc ngồi ở tuần thứ 8 không có ý nghĩa thống kê. Ở tuần thứ 24, tỉ lệ bệnh nhân bị hạ đường huyết giống nhau ở nhóm điều trị dapagliflozin và nhóm giả dược; nhưng cao hơn ở nhóm có sử dụng insulin (lần lượt là 35.7 % và 36.3%) so với nhóm không sử dụng insulin (lần lượt là 14.0 % và 14.7%)

KẾT LUẬN

Kết quả nghiên cứu cho thấy vai trò quan trọng của nhóm thuốc ức chế SGLT-2 trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có kèm bệnh lý tim mạch và tăng huyết áp. Đối với những bệnh nhân nguy cơ cao này, dapagliflozin có hiệu quả  hơn giả dược trong việc giảm HbA1c và tăng tỉ lệ đạt được 3 mục tiêu  kết hợp là giảm đường huyết, giảm cân nặng và giảm HATThu khi phối hợp thêm vào điều trị thường quy. Hiệu quả của dapagliflozin được khẳng định ở cả phân nhóm <65 tuổi hay ≥ 65 tuổi, cho dù có điều trị insulin hay không. Hơn thế nữa, hiệu quả của dapagliflozin được duy trì xuyên suốt 52 tuần nghiên cứu.

Đặc điểm của nghiên cứu là tất cả các điều trị thường qui đều được duy trì suốt nghiên cứu như : thuốc hạ đường huyết, thuốc huyết áp, kháng tiểu cầu và thuốc hạ lipid máu, tuy nhiên ở nhóm điều trị dapagliflozin thì liều insulin được giảm khoảng 25% và làm giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Đây là nghiên cứu đầu tiên đánh giá việc điều trị các bệnh lý kết hợp ở đối tượng bệnh nhân ĐTĐ típ 2 nguy cơ cao, xem xét tất cả các khía cạnh như tăng cân, hạ đường huyết và các nguy cơ tim mạch khác thông qua việc đánh giá kết cục chính 3 mục tiêu kết hợp. Các mục tiêu được xác định dựa trên hiệu quả của dapagliflozin từ các nghiên cứu trước đây (11-14) là lần đầu tiên việc đánh giá phối hợp 3 mục tiêu được thực hiện trong một nghiên cứu tiến cứu, phân nhóm ngẫu nhiên. Kết quả cho thấy Dapagliflozin có hiệu quả cao hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược trong việc đạt được kết cục chính  3 mục tiêu kết hợp.

Kết quả của các kết cục phụ về kiểm soát đường huyết (ví dụ như: giảm đường huyết đói, tỉ lệ đạt HbA1c < 7%, tỉ lệ bệnh nhân cần cứu nguy đường huyết) cũng tốt hơn có ý nghĩa thống kê trong nhóm điều trị dapagliflozin so với giả dược ở tuần thứ 24 và vẫn tiếp tục duy trì trong thời gian nghiên cứu kéo dài thêm.

Điểm mới của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả và an toàn một thuốc mới khi sử dụng trên đối tượng nguy cơ cao, những bệnh nhân ĐTĐ típ 2 lớn tuổi thường có nhiều bệnh lý phối hợp đi kèm và phải sử dụng phối hợp nhiều loại thuốc. Điểm hạn chế của nghiên cứu là một số bệnh và bất thường bị loại trừ khỏi dân số nghiên cứu để giới hạn yếu tố gây nhiễu, điều đó gây khó khăn trong việc đánh giá kết quả đặc biệt là tính an toàn của thuốc. Tuy nhiên những thay đổi về huyết áp và cân nặng có khuynh hướng có lợi cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2 khi được điều trị bằng dapagliflozin. Việc sử dụng dapagliflozin trên những bệnh nhân đang được điều trị bằng lợi tiểu quai không làm gia tăng nguy cơ tác dụng phụ cho bệnh nhân.

Nhìn chung, dapagliflozin được dung nạp tốt trong 52 tuần trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có kèm bệnh lý tim mạch và tăng huyết áp. Điều trị với dapagliflozin không gây tăng nguy cơ hạ đường huyết dù uống kèm với nhiều thuốc khác. Mặc dù tỉ lệ chung về các biến cố giảm thể tích tuần hoàn không nhiều, tuy nhiên có khuynh hướng cao ở nhóm điều trị dapagliflozin do đó nên thận trọng khi sử dụng dapagliflozin ở những đối tượng có nguy cơ mất nước cao. Nguy cơ nhiễm nấm sinh dục tăng ở nhóm điều trị với dapagliflozin so với giả dược, điều này tương tự các thuốc khác trong nhóm ức chế SGLT-2 (15-17).

Cũng giống như những nghiên cứu khác, dapagliflozin không làm gia tăng nguy cơ ung thư và tử vong chung. Một phân tích gộp gần đây (18) cho thấy dapagliflozin có khuynh hướng có lợi trên các biến cố tim mạch chính (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ…) với chỉ số nguy cơ là 0.819 (95% khoảng tin cậy 0.583–1.152).

Hiệu quả của dapagliflozin trong nghiên cứu này tương đương hoặc cao hơn một chút so với các thuốc cùng nhóm như canagliflozin, empagliflozin (19).

Tóm lại, nghiên cứu này đã cho thấy những bằng chứng lâm sàng mới về hiệu quả của nhóm thuốc ức chế SGLT-2, đặc biệt là dapagliflozin khi thêm vào điều trị thường qui ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có nguy cơ tim mạch cao cho thấy hiệu quả vượt trội hơn so với giả dược trong việc giảm HbA1c và đạt được hiệu quả phối hợp 3 mục tiêu: giảm đường huyết, giảm cân nặng và giảm HATThu. Những dữ liệu này chỉ ra rằng tính an toàn của dapagliflozin giúp thuốc phù hợp sử dụng trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ típ 2 nhiều năm có kèm bệnh lý tim mạch và THA.

TÓM TẮT

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của dapagliflozin (một chất ức chế chọn lọc kênh đồng vận chuyển Natri-Glucose 2) so với giả dược trên bệnh nhân đái tháo đường  típ 2 có kèm bệnh lý tim mạch và tăng huyết áp. Thiết kế và phương pháp nghiên cứu: 922 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị với 10mg dapagliflozin hoặc giả dược trong nghiên cứu mù đôi 24 tuần và kéo dài thêm 28 tuần. Bệnh nhân được phân nhóm theo tuổi, sử dụng insulin và thời gian xuất hiện biến cố tim mạch gần nhất. Kết cục chính được đánh giá là: sự thay đổi HbA1c và tỉ lệ bệnh nhân đạt được cả 3 mục tiêu : giảm HbA1c ≥ 0,5%, giảm cân nặng ≥ 3%, giảm huyết áp tâm thu  ≥ 3 mmHg. Kết quả: Sau 24 tuần, dapagliflozin giúp giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê (−0.38%) so với nhóm giả dược với HbA1c tăng nhẹ (0,08%). Tỉ lệ bệnh nhân đạt được cả 3 mục tiêu giảm HbA1c, cân nặng và huyết áp tâm thu ở nhóm điều trị với dapagliflozin cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm giả dược (11.7% so với 0.9%). Những thay đổi này được duy trì trong suốt 52 tuần. Kết quả tương tự khi phân tích theo nhóm tuổi mặc dù khoảng 42% bệnh nhân trên 65 tuổi tham gia nghiên cứu. Các biến cố ngoại ý nghiêm trọng, hạ đường huyết, nhiễm trùng tiểu, biến chứng tim mạch giống nhau giữa các nhóm. Biến cố ngoại ý về hạ huyết áp, mất nước, giảm thể tích, nhiễm trùng sinh dục và giảm độ lọc cầu thận xảy ra thường hơn ở nhóm điều trị với dapagliflozin.

Kết luận: Nghiên cứu cho thấy điều trị với dapagliflozin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ tim mạch cao giúp giảm  có ý nghĩa thống kê HbA1c, trọng lượng cơ thể/cân nặng và huyết áp tâm thu, đồng thời không có ảnh hưởng bất lợi trên an toàn tim mạch so với giả dược.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes -2013. Diabetes Care 2013;36(Suppl. 1):S11–S66
2. Rodbard HW, Blonde L, Braithwaite SS, et al.; AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr Pract 2007;13 (Suppl. 1):1–68
3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al.; American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:1364–1379
4. Ryd´en L, Grant PJ, Anker SD, et al.; Authors/ Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on Diabetes, Pre-diabetes, and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013;34:3035–3087
5. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien A, List JF. Effect of dapagliflozin in patients with type 2diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2010;375:2223–2233
6. Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, Tang W, List JF. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010;33:2217–2224
7. List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:650–657
8. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011;34:2015–2022
9. Strojek K, Yoon KH, Hruba V, Elze M, Langkilde AM, Parikh S. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebocontrolled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13: 928–938
10. Wilding JP, Norwood P, T’joen C, Bastien A, List JF, Fiedorek FT. A study of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus insulin sensitizers: applicability of a novel insulin-independent treatment. Diabetes Care 2009;32:1656–1662
11. Horton ES, Silberman C, Davis KL, Berria R. Weight loss, glycemic control, and changes in cardiovascular biomarkers in patients with type 2 diabetes receiving incretin therapies or insulin in a large cohort database. Diabetes Care 2010;33:1759–1765
12. Norris SL, Zhang X, Avenell A, et al. Efficacy of pharmacotherapy for weight loss in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Arch Intern Med 2004;164:1395-1404
13. Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectivelydesigned overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527–1535
14. Whelton PK, He J, Appel LJ, et al.; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Primary prevention of hypertension: clinical and public health advisory from The National High Blood Pressure Education Program. JAMA 2002;288:1882–1888
15. Geerlings S, Fonseca V, Castro-Diaz D, List J, Parikh S. Genital and urinary tract infections in diabetes: impact of pharmacologically-induced glucosuria. Diabetes Res Clin Pract 2014;103:373–381
16. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B, Sugg J, Parikh SJ, List JF. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013;27:479–484.