Khảo sát nồng độ và mối liên quan của acid urid máu với một số chỉ số sinh học ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương

Chia sẻ bài viết

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ VÀ MỐI LIÊN QUAN CỦA ACID URIC MÁU VỚI MỘT SỐ CHỈ SỐ SINH HỌC Ở  BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 MỚI CHẨN ĐOÁN TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG

Lê Quang Toàn1, Lê Thúy Hạnh2, Phạm Văn Giáp1

                                                                 1 Bệnh viện Nội tiết Trung ương

2 Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam

ABSTRACT

Objectives: To investigate serum uric acid levels in newly diagnosed patients with type 2 diabetes and to comment on the relationships between plasma uric acid levels and some biological indicators (biochemistry, BMI, metabolic syndrome, etc.) in these subjects. Subjects and methods: A descreptive study on 196 patients with type 2 diabetes newly diagnosed according to Diagnostic criteria of the American Diabetes Association 2014. Results: The mean plasma uric acid concentration of the whole study population, the male and the female was 299.27 ± 95.74, 329.22 ± 107.23 and 269.32 ± 71.51 µmol/L, respectively, the difference between the two sexes was significant, p < 0,001. The rate of hyperuricemia of the whole study population, the male and the female was 13.8%, 16.3% and 11.2%, respectively, with no statistically significant difference between two sexes. There was a weak inverse statistically significant correlation between plasma uric acid concentration and fasting plasma glucose concentration and HbA1c concentration with r = -0.153 and p <0.03 for the former, and r = -0.250, p <0.001 for the latter. There was a weak statistically significant correlation between plasma uric acid concentration and triglyceride concentration (r = 0.227, p = 0.001), with LDL-cholesterol (r = 0.184, p = 0.01) and a negative, weak statistically significant correlation with HDL-cholesterol levels (r = -0,153, p <0.05). Some elements of metabolic syndrome such as increased abdominal circumference, increased BMI and hypertriglyceridemia were associated with significant increased risk of hyperuricemia by 2.5, 3.7 and 2.3, respectively. Hyperuricemia was associated with increased risk of metabolic syndrome by 3.2 times.

Keywords: Uric acid, diabetes, National Hospital of Endocrinology

TÓM TẮT

Mục tiêu: Khảo sát nồng độ acid uric máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán. Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ acid uric huyết tương với một số chỉ số sinh học (sinh hóa, BMI, hội chứng chuyển hóa…) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả cắt ngang. Nghiên cứu tiến hành trên 196 bệnh nhân mới được chẩn đoán đái tháo đường type 2 theo Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo ADA 2014 của Hiệp hội ĐTĐ Mỹ. Kết quả: Nồng độ axit uric trong huyết tương trung bình của nhóm nghiên cứu của chúng tôi là 299,27 ± 95,74 µmol / L, trong đó chỉ số của nam giới cao hơn đáng kể so với phụ nữ (329,22 ± 107,23 µmol/L so với 269,32 ± 71,51 µmol/L, p < 0,001). Tỷ lệ tăng axit uric máu trung bình là 13,8%, ở nam giới 16,3% cao hơn so với phụ nữ với 11,2%, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Có sự tương quan nghịch mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ acid uric huyết tương và nồng độ glucose máu đói và nồng độ HbA1c với r = -0,153; p < 0,05 (tương ứng với nồng độ glucose máu đói) và hệ số r = -0,250; p < 0,001 (tương ứng với nồng độ HbA1c). Có mối tương thuận, mức độ yếu có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ acid uric huyết tương với nồng độ triglycerid (r = 0,227, p = 0,001), với LDL-cholesterol (r = 0,184, p = 0,01) và mối tương quan nghịch, mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê với nồng độ HDL-cholesterol (r = -0,153, p < 0,05). Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tăng nồng độ acid uric với một số yếu tố của hội chứng chuyển hóa: tăng vòng bụng, tăng BMI và tăng triglycerid máu có tăng tương ứng 2,5, 3,6 và 2,3 lần nguy cơ tăng acid uric máu. Tăng acid uric máu có liên quan có ý nghĩa thống kê với hội chứng chuyển hóa với nguy cơ tăng 3,2 lần.

Từ khóa: Acid uric, Đái tháo đường, Bệnh viện Nội tiết Trung ương

Chịu trách nhiệm chính: Lê Quang Toàn

Ngày nhận bài: 01/7/2019

Ngày phản biện khoa học: 21/7/2019

Ngày duyệt bài: 1/8/2019

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

“Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh Nội tiết và Rối loạn chuyển hóa” – Dự báo của các chuyên gia y tế từ những năm 90 của thế kỷ XX đã và đang trở thành hiện thực. Hiện nay, đái tháo đường (ĐTĐ) – một trong số nhóm bệnh nội tiết đang được cả xã hội toàn cầu quan tâm bởi tốc độ phát triển nhanh chóng và mức độ nguy hại của bệnh đến sức khỏe của con người.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tăng nồng độ acid uric huyết tương là một trong những rối loạn chuyển hóa, có liên quan chặt chẽ đến các bệnh mạn tính không lây nhiễm như nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, đột quỵ, đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid, gout, các bệnh lý thận – suy thận…

Như vậy, trên bệnh nhân ĐTĐ có tăng acid uric huyết tương sẽ có thể là yếu tố liên quan đến các rối loạn chuyển hóa và các biến chứng của ĐTĐ. Để góp phần làm sáng tỏ thêm vấn đề này chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Khảo sát nồng độ và mối liên quan của acid uric máu với một số chỉ số sinh học ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương” với 2 mục tiêu sau:

  • Khảo sát nồng độ acid uric máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán.
  • Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ acid uric huyết tương với một số chỉ số sinh học (sinh hóa, BMI, hội chứng chuyển hóa…) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán.

2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

* Đối tượng nghiên cứu

196 bệnh nhân mới được chẩn đoán đái tháo đường type 2 theo Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo ADA 2014 của Hiệp hội ĐTĐ Mỹ.

* Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả cắt ngang.

* Các chỉ số nghiên cứu

– Các đặc điểm chung của bệnh nhân NC: Tên , tuổi, giới, nghề nghiệp.

– Các chỉ tiêu lâm sàng: tiến hành khám tại thời điểm  trước điều trị (D0): Chiều cao, cân nặng, chỉ số khối cơ thể, huyết áp.

– Các chỉ tiêu cận lâm sàng: Bệnh nhân được lấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng khi chưa ăn và cách bữa ăn hôm trước ít nhất là 12 giờ. Trong đó:

+ Các chỉ số huyết học: Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin.

+ Các chỉ số sinh hóa: Glucose máu, HbA1c, acid uric, Cholesterol, triglycerid, HDL-C, LDL-C, ure, creatinin, AST, ALT.

* Xử lý số liệu

Số liệu được nhập và xử lý bằng phương pháp và thuật toán thống kê y sinh học trên phần mềm Microsoft office Excel, SPSS 20.0. Số liệu được biểu diễn dưới dạng ± SD. Kiểm định các giá trị bằng t-test Student hoặc test trước – sau (Avant – Après). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0.05.

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Bảng 3.1. Phân bố theo giới và tuổi

Tổng cộng 196 bệnh nhân ĐTĐ mới chẩn đoán tham gia nghiên cứu, nam và nữ chiếm tỷ lệ 50%. Tuổi trung bình chung là 54,1 ± 11,7, tuổi nữ cao hơn nam có ý nghĩa thống kê. Nhóm tuổi 40 – 49 chiếm đa số trong dân cố nghiên cứu chung (61,1%) và ở cả nam (66,3%) và nữ (57,1%).

Bảng 3.2. Nồng độ glucose huyết tương đói và HbA1c

– Nồng độ HbA1c trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 9,43 ± 2,62%, trong đó ở nam giới 9,59 ± 2,73% cao hơn ở nữ giới là 9,28 ± 2,51%, tuy nhiên sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê khi so sánh nồng độ HbA1c giữa 2 giới nam và nữ.

– Tương tự, nồng độ glucose huyết tương đói trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 11,96 ± 5,43 mmol/L, trong đó ở nam giới 12,68 ± 6,32 mmol/L và nữ giới là 11,24 ± 4,28 mmol/L. Sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê khi so sánh nồng độ HbA1c giữa 2 giới nam và nữ.

Bảng 3.3. Giá trị trung bình và tỷ lệ tăng acid uric theo giới tính

Nồng độ acid uric huyết tương trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là 299,27 ± 95,74. Trong đó, ở nam giới là 329,22 ± 107,23 và nữ giới là 269,32 ± 71,51. Sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Tỷ lệ tăng acid uric máu là 13,8%, ở nam giới là 16,3% cao hơn nữ giới là 11,2%, nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Biểu đồ 3.1. Tương quan giữa nồng độ acid uric huyết tương với vòng bụng và BMI

Nồng độ acid uric huyết tương có tương quan thuận, mức độ vừa, có ý nghĩa thống kê với vòng bụng (r = 0,399, p < 0,001) và BMI (r = 0,377, p < 0,001).

Bảng 3.4. Nồng độ acid uric huyết tương và tỷ lệ tăng acid uric máu theo BMI

Nồng độ acid uric máu trung bình và tỷ lệ tăng acid uric máu tăng dần theo các nhóm BMI tăng dần, sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Nhóm thừa cân/béo phì (BMI ≥  23 kg/m2) có nồng độ acid uric huyết tương cao hơn có ý nghĩa thống kế so với nhóm thừa cân/béo phì (BMI < 23 kg/m2), nguy cơ tăng acid uric máu tăng 3,6 lần, có ý nghĩa thống kê.

Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa nồng độ acid uric và nồng độ glucose huyết tương đói và nồng độ HbA1c

Có sự tương quan nghịch mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ acid uric huyết tương và nồng độ glucose máu đói (r = -0,153; p < 0,03) và HbA1c (r = -0,250; p < 0,001).

Bảng 3.5. Mối tương quan giữa nồng độ acid uric huyết tương và các chỉ số lipid máu

Nồng đồ acid uric huyết tương có tương thuận, mức độ yếu có ý nghĩa thống kê với nồng độ triglycerid (r = 0,227, p = 0,001), với LDL-cholesterol (r = 0,184, p = 0,01) và tương quan nghịch, mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê với nồng độ HDL-cholesterol (r = -0,153, p < 0,05). Nồng độ acid uric huyết tương không có tương quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ cholesterol toàn phần huyết tương.

Bảng 3.6. Liên quan giữa nồng độ acid uric huyết tương với hội chứng chuyển hóa  và các thành phần của hội chứng chuyển hóa

Tăng vòng bụng có liên quan đến tăng acid uric máu tăng 2,5 lần, có ý nghĩa thống kê.

Nồng độ acid uric huyết tương trung bình của nhóm bệnh nhân có tăng TG cao hơn có ý nghĩa thông kê so với nhóm không tăng TG, sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.

Nhóm tăng triglycerid máu có tăng tỷ lệ tăng acid uric máu, nhưng không có ý nghĩa thống kê.

Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ acid uric huyết tương và tỷ lệ tăng acid uric máu giữa nhóm có giảm và nhóm không giảm HDL-C.

Nhóm bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa có nồng độ acid uric huyết tương trung bình cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không có hội chứng chuyển hóa. Nhóm tăng acid uric máu có nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa 3,2 lần, có ý nghĩa thống kê.

4. BÀN LUẬN

* Nồng độ trung bình và tỷ lệ tăng acid uric huyết tương

Nồng độ acid uric huyết tương trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi là 299,27 ± 95,74 mmol/l, trong đó ở nam giới có nồng độ cao hơn rõ rệt so với nữ giới (329,22 ± 107,23 so với 269,32 ± 71,51 mmol/l, p < 0,001).

Tỷ lệ tăng acid uric huyết tương trung bình là 13,8%, ở nam giới là 16,3% còn nữ giới là 11,2%, nhưng khác biệt không đạt mức ý nghĩa thống kê.

Tỷ lệ tăng acid uric máu trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với một số nghiên cứu khác trong và ngoài nước.

Nghiên cứu ở châu Á như Lin K.C và cộng sự thực hiện trên đối tượng là người bản xứ, thấy rằng tỷ lệ tăng acid uric máu ở nam giới là 25,8% (391/1515), ở nữ giới là 15% (250/1670) [1].

Theo La Quang Hồ và cộng sự trong nghiên cứu trên 940 đối tượng là nam quân nhân; thì thấy rằng tỷ lệ tăng acid uric máu là 32,4%, tỷ lệ mắc bệnh gout là 6,9% và nồng độ acid uric máu trung bình là 386,5±79,7 (µmol/l) [2].

Sự khác biệt ở đây một phần là do sự khác nhau về đối tượng nghiên cứu, thói quen ăn uống và các tình trạng bệnh đi kèm.

*Mối liên quan giữa HbA1c, glucose máu lúc đói và nồng độ acid uric máu

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy có sự tương quan nghịch mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ acid uric huyết tương và nồng độ glucose máu đói (r = -0,153; p < 0,03) và HbA1c (r = -0,250; p < 0,001).

Kết quả này của chúng tôi cũng tương tự với nghiên cứu của Vũ Thị Thanh Huyền (2015) [3] và nghiên cứu của Shokoofeh Bonakdaran và cộng  sự  (2014) [4] nghiên  cứu mối quan hệ giữa nồng độ cao acid uric huyết tương và hội chứng chuyển hóa ở bệnh  nhân đái tháo đường typ 2 tại Iran cũng cho thấy có mối  liên quan nghịch giữa nồng độ  acid uric huyết tương và HbA1C.

Giả thiết nêu ra ở đây là tăng thải glucose niệu kéo theo tăng bài tiết acid uric ở thận. Mặt  khác, tăng acid uric huyết tương đã được chứng minh gây ra rối loạn chức năng nội mô và giảm sản xuất acid nitric, gây kháng insulin và đóng một vai trò  quan trọng trong bệnh sinh của đái tháo đường typ 2.

* Mối liên quan giữa nồng độ acid uric máu với thừa cân/béo phì, rối loạn lipid máu và hội chứng chuyển hóa

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có mối liên quan thuận giữa nồng độ acid uric huyết tương có tương quan thuận với tình trạng thừa cân, béo phì. Nồng độ acid uric máu tương quan thuận mức độ vừa, có ý nghĩa thống kê với vòng bụng (r = 0,399, p < 0,001) và BMI (r = 0,377, p < 0,001).

Mặt khác nồng độ acid uric máu trung bình và tỷ lệ tăng acid uric máu tăng dần theo các nhóm BMI tăng dần, sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Nhóm thừa cân/béo phì (BMI ≥ 23 kg/m2) có nồng độ acid uric huyết tương cao hơn có ý nghĩa thống kế so với nhóm thừa cân/béo phì (BMI < 23 kg/m2), nguy cơ tăng acid uric máu tăng 3,6 lần, có ý nghĩa thống kê.

Nhóm tăng vòng bụng có nguy cơ tăng nồng độ acid uric huyết tương gấp 2,5 lần, có ý nghĩa thống kê so với nhóm không tăng vòng bụng.

Trong nghiên cứu này, nồng độ acid uric huyết tương cũng tương quan với các thành phần lipid máu – thành phần của hội chứng chuyển hóa: nồng độ acid uric huyết tương cũng tương quan thuận mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê với nồng độ triglycerid (r = 0,227, p = 0,001), và mối tương quan nghịch, mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê với nồng độ HDL-cholesterol (r = -0,153, p < 0,05).

Và cuối cùng, tăng nồng độ acid uric huyết tương có tương quan có ý nghĩa thống kê với tăng nguy cơ hội chứng chuyển hóa gấp 3,2 lần.

Nhiều nghiên cứu khác nhau trên thế giới cho thấy có mối liên quan giữa acid uric máu với các thành phần của hội chứng chuyển hóa và chính hội chứng chuyển hóa [4],[5],[6]. Nghiên cứu của Akande và cộng sự tại Ethiopia [6] cho thấy ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 nồng độ acid uric huyết tương có tương quan với vòng bụng và nồng độ triglycerid huyết tương, tăng vòng bụng và tăng BMI có liên quan với tăng nồng độ acid uric máu và mắc hội chứng chuyển hóa làm tăng nguy cơ tăng acid uric máu 2,6 lần (955CI: 1,5-4,7, p < 0,001).

Trong Điều tra sức khỏe và dinh dưỡng quốc gai Mỹ 1988 – 1994 [5] tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa là 18,9% đối với nồng độ axit uric dưới 6 mg/dL, 36,0% đối với nồng độ axit uric từ 6 đến 6,9 mg/dL, 40,8% đối với nồng độ axit uric từ 7 đến 7,9 mg/dL, 59,7% đối với nồng độ axit uric từ 8 đến 8,9 mg/dL, 62,0% đối với nồng độ axit uric từ 9 đến 9,9 mg/dL và 70,7% đối với nồng độ axit uric từ 10 mg/dL trở lên.

Xu hướng ngày càng tăng trong các nhóm nhỏ được phân tầng theo giới tính, nhóm tuổi, uống rượu, chỉ số khối cơ thể, tăng huyết áp và bệnh ĐTĐ.

Cơ chế về mối liên quan giữ acid uric máu với thừa cân/béo phì, rối loạn lipid máu và hội chứng chuyển hóa cho đến nay còn chưa được biết rõ. Giảm axic uric máu ở chuột Pound hoặc chuột nuôi bằng fructose, cũng như tăng urê máu do ức chế uricase ở động vật gặm nhấm và nghiên cứu sử dụng nuôi cấy tế bào gợi ý rằng axid uric đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của hội chứng chuyển hóa.

Nồng độ axit uric máu điều chỉnh các quá stress oxy hóa, viêm và các enzyme liên quan với chuyển hóa glucose và lipid, gợi ý cơ chế gây rối cân bằng nội môi chuyển hóa. Cơ thể người thiếu uricase, enzyme chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa axid uric, nên dễ bị ảnh hưởng bởi các tác động này [7].

5. KẾT LUẬN

5.1. Khảo sát nồng độ tăng acid uric máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán.

Nồng độ acid uric huyết tương trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi là 299,27 ± 95,74 µmol/L, trong đó ở nam giới 329,22 ± 107,23 µmol/L cao hơn có ý nghĩa so với nữ giới là 269,32 ± 71,51 µmol/L.

Tỷ lệ tăng  tăng acid uric máu là chung 13,8%, ở nam giới là 16,3%, cao hơn so với nữ giới là 11,2%, nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

5.2. Nhận xét mối  liên quan giữa tình trạng tăng acid uric máu với một số chỉ số sinh học (sinh hóa, BMI, hội chứng chuyển hóa…)

– Nồng độ acid uric huyết tương tương quan nghịch mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê với nồng độ glucose máu đói và nồng độ HbA1c với r = -0,153, p < 0,03 và  r = -0,250; p < 0,01, tương ứng.

– Nồng độ acid uric huyết tương tương thuận, mức độ yếu có ý nghĩa thống kê giữa với nồng độ triglycerid (r = 0,227, p = 0,001), với LDL-cholesterol (r = 0,184, p = 0,01) và tương quan nghịch, mức độ yếu, có ý nghĩa thống kê với nồng độ HDL-cholesterol (r = -0,153, p < 0,05).

– Nồng độ acid uric với một số yếu tố của hội chứng chuyển hóa bao: tăng vòng bụng, tăng BMI và tăng triglycerid máu liên quan đến tăng tương ứng 2,5, 3,7, 2,3 và 3,2 lần nguy cơ tăng acid uric máu.

Tăng acid uric máu liên quan đến tăng 3,2 lần nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Hwu CM et Lin KH (2010). Uric acid and the developement of hypertension. Med Sci Monit., 16(10): 224 – 230.
  2. La Quang Hồ (2014). Nghiên cứu nồng độ, tỷ lệ và yếu tố nguy cơ tăng acid uric máu tiên phát ở nam quân nhân khám tại khoa khám bệnh Viện Quân y 103. Luận văn Thạc sỹ Y học, Học viện Quân y.
  3. Vũ Thị Thanh Huyền (2015). Khảo sát nồng độ acid uric huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 cao tuổi có hội chứng chuyển hóa. Tạp chí nghiên cứu Y học, 94(92): 49 – 56.
  4. Bonakdaran S, Hami M, Shakeri MT (2011). Hyperuriccemia and  albuminuria  in  patients with  type  2  diabetes  Iranian  Journal of Kidney diseases, 5(1): 21 – 24.
  5. Choi HK, Ford ES (2007). Prevalence of the Metabolic Syndrome in Individuals with Hyperuricemia. The American Journal of Medicine, 120: 442 – 447.
  6. Akande AA, Jimoh AK, Akinyinka OA, Olarinoye GO (2007). Serum uric acid level as an independent component of the metabolic syndrome in type 2 diabetic blacks. Niger J Clin Pract., 10(12): 137 – 142
  7. Lima WG, Martins-Santos MES, Chaves VE (2015). Uric acid as a modulator of glucose and lipid metabolism. Biochimie 116: 117 – 123.
Print Friendly, PDF & Email

About Hội Nội tiết & Đái tháo đường Miền Trung

Check Also

Rối loạn Lipid máu do thuốc

Chia sẻ bài viếtRỐI LOẠN LIPID MÁU DO THUỐC Nguyễn Hải Thủy DOI: 10.47122/vjde.2021.47.8 TÓM …